引言：有關(guān)醫(yī)療器械臨床試驗前是否需要做動物試驗這個問題，法規(guī)對這方面的描述相對不是那么具體，另外醫(yī)療器械的快速發(fā)展也是遠(yuǎn)超現(xiàn)有法規(guī)規(guī)定范疇。本文帶您一起探討相關(guān)事項。

如何判斷醫(yī)療器械臨床試驗前是否需要做動物實驗？

一、關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗前的動物實驗的相關(guān)法規(guī)

2016年6月1日《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中第七條規(guī)定：臨床試驗前，申辦者應(yīng)當(dāng)完成試驗用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設(shè)計（結(jié)構(gòu)組成、工作原理和作用機理、預(yù)期用途以及適用范圍、適用的技術(shù)要求）和質(zhì)量檢驗、動物試驗以及風(fēng)險分析等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項臨床試驗。雖然提出了動物實驗要求，并未規(guī)定哪些產(chǎn)品需要開展動物實驗。

2019年4月18日，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》。這是開展動物實驗判定路徑依據(jù)，具有里程碑的意義。這是國家藥監(jiān)部門首次發(fā)布關(guān)于動物實驗的官方文件，結(jié)束了醫(yī)療器械動物實驗長期無規(guī)可循的局面。

二、醫(yī)療器械臨床試驗前醫(yī)療器械動物實驗決策原則

1、動物福利倫理原則

開展動物實驗前，我們應(yīng)遵循動物福利倫理原則：“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）” 原則。若有經(jīng)過確認(rèn)/驗證的非活體研究、計算機模擬等方法，則優(yōu)先采用上述方法以替代動物實驗。

2、風(fēng)險管理原則

實驗室研究或動物實驗等均是驗證風(fēng)險控制措施有效性的手段，申請人宜盡可能地通過前期研究（如實驗室研究等）對已識別風(fēng)險的控制措施有效性進行驗證，只有在實驗室研究不足時，才考慮通過動物實驗開展進一步驗證。動物實驗資料可作為風(fēng)險/受益分析時的支持性資料。

3、有指導(dǎo)原則，以指導(dǎo)原則為準(zhǔn)。

三、明確需要開展醫(yī)療器械臨床試驗前動物實驗的產(chǎn)品有哪些？

1、可吸收生物疝修補補片?

可吸收生物疝修補補片用于修復(fù)腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細(xì)胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。產(chǎn)品植入人體后，宿主細(xì)胞在材料中生長，最終重塑出的腹壁組織對缺損進行修補。?

該類產(chǎn)品最主要的風(fēng)險之一在于疝或腹壁缺損的復(fù)發(fā)，宜采取一系列風(fēng)險控制措施確保產(chǎn)品組織重建的有效性，以降低疝復(fù)發(fā)的風(fēng)險。對于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實驗室研究并不能驗證疝復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，宜考慮使用組織病理學(xué)等動物實驗數(shù)據(jù)驗證組織重建效果。

2、體外除顫產(chǎn)品?

體外除顫產(chǎn)品供不同的使用者和操作者在不同的預(yù)期使用環(huán)境下進行體外電復(fù)律治療。?

對于該類產(chǎn)品，常規(guī)的實驗室研究并不能驗證體外電復(fù)律技術(shù)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，因此宜使用活體動物開展實驗獲得除顫研究數(shù)據(jù)進行驗證。

3、超聲軟組織切割止血系統(tǒng)

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于軟組織切割和血管閉合產(chǎn)品通過摩擦產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致組織凝固后被切開、封閉血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。

該產(chǎn)品主要風(fēng)險包括產(chǎn)品設(shè)計不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷等。僅依靠實驗室研究無法充分驗證這些風(fēng)險的控制措施是否有效,需要通過急性動物實驗觀察產(chǎn)品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動物實驗觀察熱損傷愈合情況和繼發(fā)出血情況，進而驗證風(fēng)險控制措施的有效性。

4、植入式心臟起搏器

植入式心臟起搏器屬于高風(fēng)險植入器械，開展動物實驗可以為產(chǎn)品設(shè)計定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持。若同一申請人在前代產(chǎn)品基礎(chǔ)上進行植入式心臟起搏器的改進或更新，對于前代產(chǎn)品已驗證的內(nèi)容無需開展動物實驗，必要時申請人僅針對改進或更新部分開展相應(yīng)的動物實驗。

5、藥物洗脫支架

盡管藥物洗脫支架產(chǎn)品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長的臨床應(yīng)用歷史，但在器械中應(yīng)用與其單獨作為藥品應(yīng)用時具有較大差異，例如藥物洗脫支架植入后，靶血管壁中的局部組織藥物濃度會遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥品系統(tǒng)使用后的血藥濃度，單純作為藥品使用的藥代及毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，宜進一步通過動物實驗開展靶血管、遠(yuǎn)端心肌等局部組織的毒理學(xué)安全性研究，獲取必要的組織病理學(xué)數(shù)據(jù)等。對于兩個含有相同藥物的藥物洗脫支架，若支架藥物載體材料不同，臨床應(yīng)用時同樣存在較大差異，例如藥物成分從不同載體材料中釋放、吸收的速率不同，宜通過動物實驗研究結(jié)合已有的文獻數(shù)據(jù)資料來確認(rèn)藥物劑量密度及安全范圍。

6、骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘

骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘，該類產(chǎn)品在骨愈合初期提供初始的穩(wěn)定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術(shù)取出。

該類產(chǎn)品主要風(fēng)險包括降解周期與骨愈合周期不匹配造成內(nèi)固定過早失效，以及降解產(chǎn)物對機體組織和器官帶來的安全性問題等。對于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實驗室研究并不能驗證失效風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，需要通過適宜的動物模型的相應(yīng)部位制備骨折或骨缺損模型，評價可降解金屬產(chǎn)品在適宜的動物體內(nèi)的降解性能和產(chǎn)品的安全性及有效性。具體試驗項目可包含X光評價、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學(xué)評價、周圍骨組織分析等。

7、吻合器

吻合器主要用于組織/臟器的切除、閉合。用于實質(zhì)臟器或血管切割/吻合的吻合器類產(chǎn)品，因常規(guī)的實驗室研究并不能充分驗證吻合器用于人體的操作性能和吻合性能，宜開展動物實驗。

8、可吸收外科防粘連產(chǎn)品

對于可吸收外科防粘連產(chǎn)品，應(yīng)實現(xiàn)產(chǎn)品預(yù)期的防粘連功能。該功能宜在適當(dāng)?shù)幕铙w動物模型上進行研究。動物實驗中宜盡可能地體現(xiàn)手術(shù)方法、特定手術(shù)部位、粘連的類型、粘連的評價方式，以及擬在臨床應(yīng)用時的產(chǎn)品使用方法，并觀察產(chǎn)品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴(yán)重程度等。另外，通過動物實驗也可以更好地為臨床研究方案設(shè)計提供參考。

四、可能開展醫(yī)療器械臨床試驗前動物實驗的產(chǎn)品：