生物型股骨柄柄部疲勞性能評價指導原則

股骨柄是髖關(guān)節(jié)假體股骨部件之一，植入股骨髓腔，通過與股骨頭假體配合連接髖臼部件，起到傳遞人體載荷、實現(xiàn)下肢運動的重要作用。股骨柄疲勞性能決定了股骨柄植入后使用壽命，是評價股骨柄安全性和有效性的重要方面。生物型股骨柄，即非骨水泥型股骨柄，通過柄體壓（適）配髓腔組織界面實現(xiàn)初期穩(wěn)定，骨組織長上/長入股骨柄表面實現(xiàn)遠期固定。生物型股骨柄的臨床風險包括產(chǎn)品骨結(jié)合效果欠佳或涂層脫落造成的假體固定失敗，最終導致柄部疲勞斷裂。全面評估生物型股骨柄的疲勞性能應是柄理化性能表征、體外疲勞試驗、動物實驗，以及臨床性能綜合評價的結(jié)果。

本指導原則僅針對生物型股骨柄柄部疲勞性能進行研究和討論。注冊申請人在注冊申報生物型股骨柄產(chǎn)品時，還應結(jié)合相關(guān)指導原則和標準，充分評價除柄部疲勞性能外其他相關(guān)性能，保證產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控。

本指導原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認知水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的。因此，相關(guān)人員參考時應注意其適宜性，密切關(guān)注適用標準及相關(guān)技術(shù)的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著對產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

本指導原則是供注冊申請人和審查人員使用的技術(shù)指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

一、適用范圍

本指導原則適用于生物型股骨柄的柄部疲勞性能評價。本指導原則未涵蓋生物型股骨柄性能的全部內(nèi)容，也未涵蓋采用新結(jié)構(gòu)設(shè)計和新材料的生物型股骨柄柄部疲勞評價的全部要求，如增材制造股骨柄。如部分適用本指導原則可以參考相關(guān)內(nèi)容。

二、技術(shù)審查要點

股骨柄柄部疲勞性能決策路徑（附錄1）涵蓋了相關(guān)技術(shù)審查要點具體內(nèi)容，應逐一進行闡述和論證。需要注意的是，由于技術(shù)原理（如固定原理）、結(jié)構(gòu)組成（如基體/涂層材料、一體式/組合式）、關(guān)鍵或特殊生產(chǎn)工藝（如涂層工藝）等不同而導致性能指標、適用范圍不同的，應分別進行闡述和論證。

（一）確定適用范圍

確定產(chǎn)品適用范圍，包括適應證、適用人群、預期使用環(huán)境、禁忌癥、預期與其組合使用的植入器械等。最終確認的產(chǎn)品適用范圍應與股骨柄柄部疲勞性能研究的支持性資料相適應。

（二）理化和機械性能表征

首先，應對股骨柄基體、涂層和柄結(jié)構(gòu)進行全面的理化和機械性能表征。通常情況下，相關(guān)測試應在產(chǎn)品本體上進行。如因為結(jié)構(gòu)或尺寸等原因無法在本體上取樣，應在與其同批的毛坯、隨爐附鑄件試樣上制取，并保證后續(xù)工藝不會對理化和機械性能產(chǎn)生不利影響。

1.基體理化和機械性能

基體可能選用鍛造鈦合金、鑄造鈦合金、鑄造鈷鉻鉬合金、高氮不銹鋼等金屬材料，應表征基體適用的理化和機械性能指標、確定依據(jù)和符合標準，可包括以下項目：

化學成分、供應狀態(tài)、力學性能（抗拉強度、規(guī)定非比例延伸強度、延伸率、斷面收縮率）、表面質(zhì)量、顯微組織、內(nèi)部質(zhì)量、耐腐蝕性能等。如涂層制備工藝對基體的機械性能可能造成不利影響的，還需提供經(jīng)涂層工藝處理后基體的屈服拉伸強度、極限拉伸強度、疲勞極限等。

2.涂層理化和機械性能

涂層可能選用羥基磷灰石、磷酸鈣、鈦及鈦合金、鈷鉻鉬合金、純鉭等非金屬和金屬材料，經(jīng)過等離子噴涂、電化學沉積、鈦絲擴散連接、燒結(jié)等工藝在基體表面形成涂層。應表征涂層適用的理化性能和機械性能質(zhì)控指標、確定依據(jù)及符合標準?？砂ㄒ韵马椖浚?/span>

化學成分、顆粒尺寸、潔凈度、微量元素、結(jié)晶度和結(jié)晶相含量、涂層與基體在拉伸應力和剪切應力下最大結(jié)合強度和疲勞強度、溶解性能、涂層磨損率等。基體與金屬涂層的成分不同的，可能引起電偶腐蝕，應關(guān)注不同材料界面間存在腐蝕現(xiàn)象和使用電化學法確定腐蝕電位及腐蝕速率，測定離子析出濃度并進行安全性評價。

3.柄結(jié)構(gòu)尺寸

應表征生物型股骨柄的結(jié)構(gòu)尺寸和設(shè)計依據(jù)?？砂韵马椖浚?/span>

柄長、CT值、柄體橫截面形狀、柄部結(jié)構(gòu)、頸長、頸干角、前傾角、肩部結(jié)構(gòu)（肩部開槽結(jié)構(gòu)、盲孔等）、錐連接、組配式柄（組配頸、近端袖套、近端部件、遠端部件、鎖緊螺釘）、表面粗糙度（錐連接、涂層或噴砂柄表面），以及涂層厚度、涂層起止位置、涂層多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、孔隙率、平均孔隙截距。

（三）柄部疲勞分析及試驗

1.試驗樣品最差情況的選取

股骨柄柄部疲勞試驗應選取最差情形進行。股骨柄柄部疲勞試驗最差情況的選擇需要充分考慮股骨柄的基體加工工藝（鍛造、鑄造等）、基體材質(zhì)、涂層工藝（噴涂、燒結(jié)等）、結(jié)構(gòu)設(shè)計（幾何形狀、尺寸、偏心距、頸部/近端/遠端組配等），以及球頭內(nèi)錐深度等因素，在所有擬申報型號規(guī)格產(chǎn)品中選擇最差情形的產(chǎn)品進行試驗，并提供最差情形的確定依據(jù)。

采用有限元方法選取最差情況時，可參照《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術(shù)審查指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2020年第48號）和ASTM F2996標準規(guī)定的方法進行分析，需提供建模和分析軟件信息、模型幾何尺寸（如股骨柄的幾何形狀、尺寸和股骨頭偏距）、材料屬性、加載方式、邊界條件、網(wǎng)格劃分（單元類型、網(wǎng)格密度、網(wǎng)格收斂分析等）、分析結(jié)果（對于每個規(guī)格的關(guān)注區(qū)域，應提供最大（第一）主應力最大值對應位置處的最大（第一）主應力和von Mises應力）等內(nèi)容。標準規(guī)定了利用有限元分析（FEA）技術(shù)對非組合式金屬髖關(guān)節(jié)股骨柄（即僅限于通過錐連接方式與股骨頭配合的一體式股骨柄）應力與應變分析時所采用數(shù)值模擬方法的要求和注意事項，對于組合式股骨柄需要關(guān)注連接部位的應力分布，考慮組件的鎖合結(jié)構(gòu)、組件的結(jié)構(gòu)設(shè)計和尺寸等因素選擇最差情況，明確接觸和約束的設(shè)置并分析其合理性。采用有限元分析方法確定最差情況時，需要特別關(guān)注頸部、安裝孔區(qū)域、包埋面和特殊設(shè)計的關(guān)鍵區(qū)域的應力。

當通過對比有限元分析結(jié)果與材料性能（如疲勞極限）分析結(jié)果的合理性時，對于帶涂層股骨柄，由于涂層制備過程（如燒結(jié)涂層）可能導致基體材料性能降低或產(chǎn)生應力集中區(qū)域，應當以經(jīng)過相同涂層制備過程制得的材料試樣的機械性能（如疲勞極限）數(shù)據(jù)作為參考，如根據(jù)YY/T 0988.13標準中彎曲疲勞試驗方法循環(huán)疲勞極限。此外，可參照ASTM F2996標準規(guī)定的應變測量方法測試實際試驗樣品的應力，比較分析應變測量方法獲得的數(shù)據(jù)與有限元分析結(jié)果的差異性，證明有限元分析結(jié)果的可靠性。

需要注意的是，如果經(jīng)有限元分析存在多個相似的最差情形時，應考慮分別開展疲勞試驗。

2.柄部疲勞試驗

股骨柄的柄部疲勞試驗建議參照YY/T 0809.4-2018標準要求進行試驗，應選擇6件試樣作為一組進行試驗。根據(jù)股骨柄與股骨頭組合的最差情況測量CT值，按照產(chǎn)品CT值的范圍（CT≤120mm、120mm＜CT≤250mm、CT＞250mm）選取對應的包埋位置、股骨柄傾角（α角度、β角度）、加載載荷（疲勞極限），6個股骨柄應在規(guī)定的疲勞極限載荷下經(jīng)過5×106次循環(huán)不發(fā)生失效斷裂。

對于股骨柄柄部的包埋位置附近存在應力集中區(qū)域（如槽、肋、材料或涂層過渡區(qū)域、或者一些表面形貌特征），需要調(diào)整包埋位置使得柄部應力集中區(qū)域高于包埋位置。對于翻修型股骨柄，臨床使用中可能用于近端支撐存在嚴重骨缺損的情況，推薦采用額外的試驗，使得股骨柄包埋位置與球頭球心之間的距離與生產(chǎn)商推薦的股骨柄預期治療的近端骨缺損最嚴重的情況一致。

試樣球頭和加載裝置之間的摩擦力矩對試驗結(jié)果有顯著的影響，加載裝置應保持載荷通過試樣球頭球心并與試驗機的軸線方向一致，使用低摩擦力的機械裝置使得與試驗機軸線不一致的力最小化。

對于股骨柄不能滿足YY/T 0809.4-2018標準疲勞極限載荷要求的情況，注冊申請人需要在不同的載荷水平下建立載荷-周期曲線，并確定5×106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，6個股骨柄應在規(guī)定的疲勞極限載荷下經(jīng)過5×106次循環(huán)不發(fā)生失效斷裂，并提供股骨柄疲勞極限可接受的相應支持性研究資料。

對于組合式股骨柄，應在37℃±1℃的生理鹽水（0.9g/L）中進行疲勞試驗，使得包埋平面以上的組合部位在整個試驗過程中均覆蓋于試驗液中，試驗的頻率要求小于或等于5Hz。組合式股骨柄可進行額外試驗，用于評價組合部位的疲勞性能，例如，對于近端組合式股骨柄，可參照ASTM F2580標準評價股骨柄干骺端填充區(qū)域組合連接結(jié)構(gòu)的疲勞性能。

除上述試驗方法外，鼓勵探索模擬體內(nèi)生物力學環(huán)境，科學合理且經(jīng)過論證的試驗方法進行評價。

（四）動物實驗

如果不能通過涂層的材料性能表征、形貌及體視學數(shù)據(jù)（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂層機械性能評價（涂層與基體結(jié)合強度等）、涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性能評價、生物相容性評價等研究證明其與已上市同類產(chǎn)品的涂層具有等同性，則需通過動物實驗來評估多孔涂層的骨結(jié)合效果和涂層的穩(wěn)定性。

動物實驗應結(jié)合產(chǎn)品的植入部位及骨質(zhì)條件、骨長上/長入時間等確定動物模型、實驗分組、對照品、觀察周期、觀察指標等。通過包括大體評價、組織生物化學、形態(tài)學、影像學分析以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的新生骨的數(shù)量和質(zhì)量（如骨結(jié)合力）進行綜合分析、評估。

（五）臨床數(shù)據(jù)分析

對于CT值在120-250mm之間，但不符合YY/T 0809.4-2018中規(guī)定的2300N疲勞極限的股骨柄，可考慮使用長期和大量臨床安全使用數(shù)據(jù)支持產(chǎn)品疲勞性能評估，注冊申請人可根據(jù)實際情況，選擇申報產(chǎn)品和/或同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。如使用同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)，申報產(chǎn)品應與具有類似設(shè)計和材料、在長期和大量臨床使用中疲勞性能表現(xiàn)良好（如YY/T 0809.4-2018試驗方法中的高應力區(qū)域的斷裂情況）的同品種產(chǎn)品相比，不低于其疲勞強度。

臨床數(shù)據(jù)可包括相關(guān)的投訴和不良事件數(shù)據(jù)，如柄部疲勞失效相關(guān)的投訴及不良事件的總數(shù)和具體分類數(shù)量、原因歸類、與申報產(chǎn)品關(guān)聯(lián)性。對于嚴重不良事件，應以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式和結(jié)局等具體信息。對于申報產(chǎn)品，還需提供各型號的累積銷售量、不良事件數(shù)量、召回數(shù)量，計算不良事件發(fā)生率和召回率。

股骨柄自身疲勞力學性能是影響其植入體內(nèi)疲勞表現(xiàn)的重要因素，除此之外，生物型股骨柄初始穩(wěn)定和長期固定等因素也可能導致股骨柄疲勞失效，其相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)對于間接預測股骨柄體內(nèi)疲勞表現(xiàn)具有一定的作用。臨床數(shù)據(jù)可包括生物型股骨柄初始穩(wěn)定和長期固定相關(guān)的不良事件數(shù)據(jù)，如松動、涂層脫落、涂層顆粒遷移等。也可包括影像學評價資料。例如，股骨側(cè)骨長入按照Gruen分區(qū)描述。股骨柄假體初始固定質(zhì)量按照Mulliken標準，即假體在正側(cè)位X射線片上分別獲得80%和70%以上壓配和（或）填充率為優(yōu)良。股骨柄生物學固定按照Engh標準分為：①骨性固定：多孔區(qū)新骨形成，無X射線透亮帶或硬化帶；②纖維性穩(wěn)定：X射線有某些不穩(wěn)表現(xiàn)，但臨床無不穩(wěn)癥狀；③松動：假體呈進行性下沉和內(nèi)翻表現(xiàn)，伴廣泛硬化帶和X射線透亮帶。對臨床翻修取出的股骨柄進行分析也可以提供生物固定有效性的支持性資料。鼓勵按照GB/T 25440相關(guān)標準對臨床中的生物型股骨柄取出物進行分析，評價骨長上/長入效果。

三、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。

附錄：1.生物型股骨柄柄部疲勞性能評價決策路徑

2.生物型股骨柄柄部疲勞試驗最差情況選擇的影響因素

圖1 股骨柄柄部受力分析

本部分內(nèi)容旨在通過簡化的力學分析，描述股骨柄柄部疲勞試驗最差情況選擇時需要考慮的因素，由于橫截面的幾何形狀和位置、股骨柄柄部錐度等因素對理論分析中所引用公式計算結(jié)果具有很大影響，該理論分析僅用于討論各個影響因素對分析結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。股骨柄柄部疲勞試驗的最差情況選擇時，需考慮不同球頭內(nèi)錐深度、股骨柄頸部長度和頸干角度對CT測量值和包埋位置的影響，也應考慮股骨柄遠端軸線的確定、股骨柄的設(shè)計和尺寸、股骨柄在包埋介質(zhì)中的傾角和試驗包埋位置的確定。例如對于120mm＜CT≤250mm的非解剖型股骨柄，按照YY/T 0809.4-2018中的方法對股骨柄進行固定和加載，如圖1所示。對股骨柄施加的載荷F通過球頭球心垂直向下，可以分解為股骨柄的頸部軸線和遠端軸線平面（y-z平面）內(nèi)的投影載荷Fyz（Fcosβ）和垂直于y-z平面的載荷Fx（Fsinβ）。在y-z平面內(nèi)，載荷Fyz可進一步分解為垂直于股骨柄遠端軸線的載荷Fy（Fcosβsinα）和平行于軸線的載荷Fz（Fcosβcosα）。對于截面A-A，載荷Fz產(chǎn)生軸向壓應力和純彎曲彎矩Mx（Fcosβcosα×d1），載荷Fy產(chǎn)生純彎曲彎矩Mx（Fcosβsinα×d2），載荷Fx產(chǎn)生純彎曲彎矩My（Fsinβ×d2）和扭矩T（Fsinβ×d1）。

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