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藥械組合產(chǎn)品注冊申報(bào)流程介紹
發(fā)布日期:2020-10-11 00:00瀏覽次數(shù):4719次
藥物、器械、生命支持營養(yǎng)是普遍認(rèn)同的疾病預(yù)防、治療的三大領(lǐng)域。相比營養(yǎng),藥械組合產(chǎn)品在研究和臨床應(yīng)用上更加普遍和成熟,預(yù)期未來應(yīng)用會更多。本文為大家科普藥械組合產(chǎn)品注冊申報(bào)流程。

引言:藥物、器械、生命支持營養(yǎng)是普遍認(rèn)同的疾病預(yù)防、治療的三大領(lǐng)域。相比營養(yǎng),藥械組合產(chǎn)品在研究和臨床應(yīng)用上更加普遍和成熟,預(yù)期未來應(yīng)用會更多。本文為大家科普藥械組合產(chǎn)品注冊申報(bào)流程。

藥械組合產(chǎn)品注冊.jpg

藥械組合產(chǎn)品注冊申報(bào)流程介紹

目前,在我國申報(bào)注冊的產(chǎn)品中,藥械組合產(chǎn)品注冊數(shù)量不斷增多,研發(fā)者和生產(chǎn)企業(yè)等對于該類產(chǎn)品如何進(jìn)行屬性界定、注冊申報(bào)流程及要求等方面的咨詢?nèi)找嬖龆啵虼吮疚慕榻B我國藥械組合產(chǎn)品基本情況及界定、注冊申報(bào)流程,為相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)單位提供幫助和參考借鑒。

一、我國藥械組合產(chǎn)品的定義

根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱“國家局”)2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》(2009年第16號),在我國,藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成,并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品;并在文中明確規(guī)定,帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導(dǎo)管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等產(chǎn)品,按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊管理,含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼、中藥外用貼敷類產(chǎn)品等按藥品進(jìn)行注冊管理。
從國際范圍看,美國、日本、歐盟、加拿大等管理部門,對藥械組合產(chǎn)品的定義、劃分原則、管理方式等存在差異。
如在美國FDA,按照21 CFR 3.2(e)中定義,組合產(chǎn)品是指由藥物和器械;生物制品和器械;藥物和生物制品,或由藥物、器械和生物制品組成的產(chǎn)品。這包括:(1)由兩種以上部分組成的產(chǎn)品,即由藥物/器械、生物制品/器械、藥物/生物制品或藥物/器械/生物制品,通過物理、化學(xué)或其他方式組合或混合且作為單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品;(2)兩種以上獨(dú)立的產(chǎn)品,在一個(gè)包裝里或作為一個(gè)單元包裝在一起,且由藥物和器械組成的產(chǎn)品、器械和生物制品組成的產(chǎn)品或生物制品和藥物組成的產(chǎn)品;(3)單獨(dú)包裝的藥物、器械或生物制品,根據(jù)其研究計(jì)劃或擬定標(biāo)簽內(nèi)容,僅與已批準(zhǔn)的指定的藥物、器械或生物制品一起使用,兩者都需要達(dá)到預(yù)期用途、適應(yīng)證或效果,該申報(bào)產(chǎn)品一旦獲得批準(zhǔn),需更改已批準(zhǔn)產(chǎn)品的標(biāo)簽。(4)單獨(dú)包裝的藥物、器械或生物制品,根據(jù)其擬定標(biāo)簽只與另一種指定的藥物、器械或生物制品一起使用,兩者都需要達(dá)到預(yù)期用途、適應(yīng)證或效果的產(chǎn)品。美國FDA的組合產(chǎn)品前置性屬性界定工作由組合產(chǎn)品辦公室(OCP)負(fù)責(zé),企業(yè)書面提交pre-RFD或RFD申請,OCP根據(jù)產(chǎn)品主要作用方式,即產(chǎn)品主要作用為物理還是生理、生化等方式,同時(shí)考慮到藥品或器械的創(chuàng)新程度或未來的使用風(fēng)險(xiǎn),出具正式的分配結(jié)論。
如在日本,組合產(chǎn)品定義為按獨(dú)立的藥品、醫(yī)療器械或者細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品類別批準(zhǔn)上市,但是由兩種及以上的藥品、醫(yī)療器械或者組織工程學(xué)產(chǎn)品組合而形成的產(chǎn)品。組合產(chǎn)品包括集合產(chǎn)品和成套產(chǎn)品:集合產(chǎn)品是指構(gòu)成組合產(chǎn)品的藥品、醫(yī)療器械或細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品是可分離且可獨(dú)立上市的組合產(chǎn)品,厚生勞動(dòng)省只接受具有臨床必要性的集合產(chǎn)品;成套產(chǎn)品包括混合注射溶液所用的工具產(chǎn)品組合。日本法規(guī)中對部分組合產(chǎn)品的屬性界定進(jìn)行了舉例,預(yù)充注射液、吸入劑等產(chǎn)品按藥品申報(bào);藥物洗脫支架、涂層導(dǎo)管等按器械申報(bào)。

由此可見,藥械組合產(chǎn)品的形式多樣,由于不同國家或地區(qū)對組合產(chǎn)品的定義和監(jiān)管模式不一致,以及部分產(chǎn)品本身的主要作用方式尚不明確或存在爭議等原因,導(dǎo)致某些產(chǎn)品在不同國家或地區(qū)的監(jiān)管方式存在差異。

二、我國藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程及申請資料要求

1.藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程
根據(jù)《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》,擬申報(bào)注冊的藥械組合產(chǎn)品,如該類產(chǎn)品尚未在中國獲準(zhǔn)上市,申請人應(yīng)當(dāng)在申報(bào)注冊前,向國家局行政事項(xiàng)受理服務(wù)和投訴舉報(bào)中心(以下簡稱“受理中心”)申請產(chǎn)品屬性界定。
國家局2009年建立了藥械組合產(chǎn)品界定機(jī)制,受理中心收到申請人的屬性界定申請后,組織相關(guān)單位進(jìn)行界定,并將界定結(jié)果以書面通知的方式告知申請人;2015年制訂了《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作程序》,進(jìn)一步明確了藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程及要求;2016年,將原有操作程序中由受理中心牽頭,函詢藥品化妝品注冊管理司、醫(yī)療器械注冊管理司和藥品審評中心(以下簡稱“藥審中心”)、醫(yī)療器械技術(shù)審評中心(以下簡稱“器審中心”)四方意見,若各方意見存在分歧,受理中心組織各方召開產(chǎn)品屬性界定會議投票決定產(chǎn)品屬性的界定機(jī)制,簡化為受理中心函詢藥審中心和器審中心,當(dāng)兩個(gè)審評中心意見不一致時(shí),直接進(jìn)入專家會議決定的流程。藥械組合產(chǎn)品屬性界定程序的優(yōu)化和改進(jìn),減少了中間環(huán)節(jié),縮短了出具界定結(jié)果所需的時(shí)間周期,提高了界定的效率;2017年建立藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果公告制度,引導(dǎo)申請人合理申報(bào),國家局公布了自2009年建立藥械組合產(chǎn)品界定機(jī)制以來的歷次產(chǎn)品屬性界定結(jié)果;2018年調(diào)研和分析我國藥械組合產(chǎn)品屬性界定模式與國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的差異;2019年,國家局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥械組合產(chǎn)品屬性界定有關(guān)事項(xiàng)的通告》(2019年第28號),藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作改由局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心承擔(dān)。
2.藥械組合產(chǎn)品屬性界定中建議關(guān)注的問題
為便于監(jiān)管機(jī)構(gòu)和專家充分了解所申請界定產(chǎn)品的情況,《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作流程》明確了申請人在遞交藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請的資料要求(包括但不限于):
(1)《藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請表》
(2)產(chǎn)品描述:包括產(chǎn)品的名稱、組成成分(所含藥品劑量)、組合方式、預(yù)期用途、使用時(shí)與患者接觸部位、接觸時(shí)間、產(chǎn)品示意圖、實(shí)物照片等。
(3)作用機(jī)理:組合產(chǎn)品及各組成成分的作用機(jī)制,主要及次要作用方式,并提供相關(guān)的支持和驗(yàn)證性資料。
(4)擬采用的使用說明書(或用戶手冊等)。
(5)組合產(chǎn)品各組成成分來源。
(6)申請人屬性界定意見及論證資料:組合產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)預(yù)期目的的首要作用方式,確定依據(jù)和支持性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,對組合產(chǎn)品中發(fā)揮、部分發(fā)揮和不發(fā)揮主要作用的組分進(jìn)行系統(tǒng)論證并提出支持性資料。
(7)相關(guān)產(chǎn)品的描述及監(jiān)管情況:明確藥械組合產(chǎn)品中藥品或組分按藥品管理及其佐證資料。如已有相似或相關(guān)的產(chǎn)品在境內(nèi)或境外上市,簡要介紹改產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、組成(含量)、預(yù)期用途等基本情況、管理屬性和類別及支持性資料。對于境外屬性界定申請,應(yīng)同時(shí)提交該組合產(chǎn)品在其當(dāng)?shù)厣鲜械馁Y料。
(8)其他與產(chǎn)品屬性確定有關(guān)的資料。
3.申請藥械組合產(chǎn)品屬性界定的常見產(chǎn)品種類
目前,我國申請藥械組合產(chǎn)品屬性界定的常見產(chǎn)品種類,包括以下幾類:含藥品涂層或藥品浸漬或與藥品結(jié)合的器械、預(yù)填充藥品給藥裝置/系統(tǒng)、預(yù)填充生物制品給藥裝置/系統(tǒng)、生物制品涂層或結(jié)合生物制品的器械、外用液體或凝膠產(chǎn)品等。
三、我國藥械組合產(chǎn)品注冊申報(bào)流程及相關(guān)要求
1.藥械組合產(chǎn)品注冊申報(bào)流程
已有藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果的注冊申報(bào)產(chǎn)品,在向國家局申報(bào)藥品或醫(yī)療器械注冊申請時(shí),應(yīng)在申請表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。
對于以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品,按藥品進(jìn)行申報(bào)受理,由藥審中心作為牽頭單位進(jìn)行審評,經(jīng)評估需聯(lián)合審評的,注冊申報(bào)資料同步轉(zhuǎn)器審中心進(jìn)行聯(lián)審;對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品,按醫(yī)療器械進(jìn)行申報(bào)受理,由器審中心作為牽頭單位進(jìn)行審評,經(jīng)評估需聯(lián)合審評的,注冊申報(bào)資料同步轉(zhuǎn)藥審中心進(jìn)行聯(lián)審。雙方分別完成審評工作,并出具補(bǔ)充資料意見或?qū)徳u結(jié)論,由牽頭單位進(jìn)行匯總并作出總體評價(jià),出具審評結(jié)論后轉(zhuǎn)入國家局相應(yīng)業(yè)務(wù)司進(jìn)行行政審批,分別取得藥品注冊證或醫(yī)療器械注冊證。
2.藥械組合產(chǎn)品的聯(lián)合審評
由于藥械組合產(chǎn)品的審評審批,存在涉及部門多、藥品和器械監(jiān)管差異大、產(chǎn)品復(fù)雜多樣、主要作用機(jī)理難以界定、審評資料要求難以規(guī)范、工作流程和審評時(shí)限不同、協(xié)作和流轉(zhuǎn)機(jī)制不暢等疑難問題,為建立藥審中心與器審中心的協(xié)調(diào)機(jī)制,國家局2014年制定了《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序》。該程序規(guī)范了藥械組合產(chǎn)品的審評原則,確立了藥審中心與器審中心進(jìn)行聯(lián)合審評的工作模式,明晰了牽頭中心和協(xié)作中心的職責(zé),規(guī)定了工作流程和時(shí)限等內(nèi)容,加強(qiáng)了審評中心之間對藥械組合產(chǎn)品協(xié)作審評的機(jī)制,提高了藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評的效率,優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管模式。
3.藥械組合產(chǎn)品注冊申報(bào)中建議關(guān)注的問題
藥械組合產(chǎn)品的藥品部分和器械部分除分別滿足相應(yīng)的審評要求外,需考慮藥品部分與器械部分之間的潛在相互作用,并針對其相互作用帶來的影響,建議考慮以下關(guān)注點(diǎn)(包括但不限于):
(1)藥品部分與器械部分組合方式的合理性。
(2)藥物部分與器械部分形成藥械組合產(chǎn)品時(shí),與其單獨(dú)批準(zhǔn)時(shí)的適應(yīng)證、適用人群等相比是否發(fā)生改變。對于藥物部分,還應(yīng)當(dāng)考慮其配方、滅菌、病毒滅活、輸送方法、給藥途徑、釋放量和釋放型式、藥效、活性、體內(nèi)過程及代謝產(chǎn)物等是否發(fā)生變化及帶來的影響;對于器械部分,還應(yīng)當(dāng)考慮其配合藥物部分使用時(shí)所需具備的特殊性能要求。
(3)藥物含量確定的依據(jù),與單獨(dú)使用時(shí)相比其給藥劑量、安全閾值、局部和系統(tǒng)毒性等是否發(fā)生變化;器械對藥物的粘附/吸收是否會影響實(shí)際給藥劑量。
(4)當(dāng)用器械作為載體負(fù)載、儲存、輸送藥物時(shí),或藥物作為器械涂層或加入到器械的原材料中時(shí),藥物部分的穩(wěn)定性、活性等是否發(fā)生變化;終產(chǎn)品的貯存、運(yùn)輸?shù)确矫媸欠裼刑厥庖蟆?br/>(5)器械原材料的可瀝濾物/浸提物、器械的無活性降解物或生產(chǎn)過程殘留物是否影響藥物部分,最終是否影響終產(chǎn)品的安全性;在藥械組合產(chǎn)品使用過程中,器械的作用(特別是與有能量激發(fā)的器械一起使用時(shí))是否會改變藥物部分的性能特征。
(6)藥物部分可能對器械部分產(chǎn)生的影響。
(7)其他相關(guān)資料。

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