類風(fēng)濕因子檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第80號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)類風(fēng)濕因子檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)類風(fēng)濕因子測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

類風(fēng)濕因子測(cè)定試劑用于體外定量測(cè)定人血清或血漿樣本中類風(fēng)濕因子（Rheumatoid Factor，RF）的濃度。本指導(dǎo)原則適用于以免疫透射比濁法為基本原理，利用半自動(dòng)、全自動(dòng)生化分析儀或其他類型的分析儀，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)人體血清或血漿樣本中類風(fēng)濕因子含量進(jìn)行體外定量分析的試劑。

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），類風(fēng)濕因子測(cè)定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

類風(fēng)濕因子測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)、同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。下面著重介紹與類風(fēng)濕因子測(cè)定試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

類風(fēng)濕因子（Rheumatoid Factor，RF）是一種針對(duì)人變性免疫球蛋白IgG分子Fc片段（可結(jié)晶片段）的自身抗體，1948年由Rose在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中發(fā)現(xiàn)，是診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最早使用的血清學(xué)指標(biāo)。RF具有IgM、IgG、IgA、IgD和IgE五種亞型。RF存在于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血液中，此外，關(guān)節(jié)滑液中也可檢出，但滑液中RF的陽(yáng)性率低于血清。

臨床上類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的RF陽(yáng)性率在70%-80%，1%-5%的正常人RF陽(yáng)性，蛋白代謝異常、其他自身免疫病[如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、混合型結(jié)締組織病、毒性彌漫性甲狀腺腫（Grave?。┮约案窝?、肺結(jié)核、高球蛋白血癥等]RF也可能為陽(yáng)性。雖然，目前RF為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)的血清學(xué)指標(biāo)之一，但RF不能作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷的唯一或特異性指標(biāo)或標(biāo)準(zhǔn)，RF陽(yáng)性時(shí)必須結(jié)合臨床及其他免疫學(xué)、急性時(shí)相反應(yīng)蛋白檢查才能作出診斷。同時(shí)RF陰性患者并不能排除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，也應(yīng)結(jié)合臨床或做進(jìn)一步檢查。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示。

2.反應(yīng)原理介紹。

3.檢測(cè)方法的介紹：含樣本采集、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、測(cè)試步驟、結(jié)果計(jì)算等。

4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求（包括抗凝劑的選擇）、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（波長(zhǎng)、溫度、時(shí)間等）、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等的研究資料。

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交對(duì)試劑進(jìn)行的性能評(píng)估資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。

對(duì)于本試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：

1.空白限

應(yīng)進(jìn)行空白限的研究。

用試劑測(cè)試空白樣本，重復(fù)測(cè)試20次。計(jì)算20次測(cè)試結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），+2SD應(yīng)不大于空白限值。

2.線性

應(yīng)進(jìn)行試劑線性區(qū)間研究。

線性區(qū)間內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不小于0.990；

應(yīng)研究線性區(qū)間內(nèi)的線性偏差，可以根據(jù)實(shí)際情況，在線性區(qū)間的不同分段以相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差表達(dá)。

用接近線性區(qū)間下限的低濃度樣本稀釋接近線性區(qū)間上限的高濃度樣本，混合成5個(gè)以上的稀釋濃度（xi）。用試劑分別對(duì)這些樣本進(jìn)行測(cè)試，每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，求出每個(gè)稀釋濃度檢測(cè)結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測(cè)結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。

將稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計(jì)算yi測(cè)試均值與相應(yīng)估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差。

3.重復(fù)性

應(yīng)至少研究?jī)蓚€(gè)濃度樣本或質(zhì)控品重復(fù)測(cè)試的變異系數(shù)（CV）。建議選擇可以代表正常值和異常值水平濃度的樣本或質(zhì)控品。

在重復(fù)性條件下，用試劑測(cè)試樣本或質(zhì)控品，各重復(fù)測(cè)試10次，計(jì)算測(cè)量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按式（1）計(jì)算變異系數(shù)（CV）。

CV=SD/×100%                     （1）

式中：

CV——變異系數(shù)；

SD——標(biāo)準(zhǔn)差；

——測(cè)量值的平均值。

4.批間差

應(yīng)研究3個(gè)不同批號(hào)的試劑測(cè)試相同樣本或質(zhì)控品的差異，所得結(jié)果以批間相對(duì)極差（R）表示。

用3個(gè)不同批號(hào)的試劑分別測(cè)試相同樣本或質(zhì)控品，每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次，分別計(jì)算每批3次檢測(cè)的均值i（i=1,2,3），按式（2）、式（3）計(jì)算相對(duì)極差（R）。

T =（1 + 2 + 3）/ 3                （2）

R相對(duì) =（max - min）/ T × 100%       （3）

式中：

T——總平均數(shù)

R相對(duì)——相對(duì)極差

max——i中的最大值

min——i中的最小值

5.準(zhǔn)確度

建議采用下列方法之一研究試劑的準(zhǔn)確度。

5.1相對(duì)偏差

試劑測(cè)試可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)（CRM）或其他公認(rèn)的參考物質(zhì)，或由參考方法定值的高、中、低3個(gè)濃度的人源樣品（可適當(dāng)添加被測(cè)物，以獲得高濃度的樣品）3次，按式（4）計(jì)算相對(duì)偏差（B）；如果3次結(jié)果都符合，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次不符合，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按式（4）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合，則準(zhǔn)確度符合要求。

B =（M - T）/ T × 100%                   （4）

式中：

M——測(cè)試結(jié)果

T——參考物質(zhì)標(biāo)示值或各濃度人源樣品定值。

5.2回收試驗(yàn)

在人源樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源樣品體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑檢測(cè)線性范圍內(nèi)）或純品，每個(gè)濃度重復(fù)檢測(cè)3次，計(jì)算均值，按式（5）計(jì)算回收率。

式中：

R回收——回收率，%；

V——加入標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積；

V0——人源樣品的體積；

c——人源樣品加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后的檢測(cè)濃度均值；

c0——人源樣品的檢測(cè)濃度均值；

cs——標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。

5.3比對(duì)試驗(yàn)

用不少于40個(gè)在檢測(cè)濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以指定的分析系統(tǒng)作為比對(duì)方法，每份樣品按待測(cè)試劑（盒）操作方法及比對(duì)方法分別檢測(cè)。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個(gè)濃度點(diǎn)的相對(duì)偏差。

或參考相關(guān)國(guó)內(nèi)外醫(yī)療器械指南的方法進(jìn)行研究。

6.分析特異性

6.1交叉反應(yīng)（如有）：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體及嗜異性抗體等的驗(yàn)證情況；

6.2干擾物質(zhì)：樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如溶血、脂血、黃疸、抗凝劑、常見(jiàn)藥物等干擾因子的研究，明確干擾物質(zhì)不產(chǎn)生影響的最大濃度；

7.HOOK效應(yīng)：研究Hook效應(yīng)，并明確不會(huì)產(chǎn)生Hook效應(yīng)的濃度上限。

8.校準(zhǔn)品及質(zhì)控品（如有）：

參照GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》、YY/T 1549-2017《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T 1662-2019《生化分析儀用質(zhì)控物》、YY/T 1652-2019《體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求》的要求，提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品的正確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值（預(yù)期結(jié)果）以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

9.其他需注意問(wèn)題

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

如有多個(gè)包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估的資料。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，提交確定參考區(qū)間所采用樣本來(lái)源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，應(yīng)明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，考慮不同年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。參考區(qū)間也可參考文獻(xiàn)資料，明確文獻(xiàn)資料出處，并進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。參考區(qū)間研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

申報(bào)試劑的穩(wěn)定性主要包括長(zhǎng)期穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性及復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉試劑適用）等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的穩(wěn)定性研究可參考YY/T 1579-2018《體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)》以及YY/T 1549-2017《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T 1652-2019《體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求》中的穩(wěn)定性有關(guān)內(nèi)容。

適用樣本的穩(wěn)定性可包括室溫、冷藏和冷凍條件下的有效性驗(yàn)證，可以選擇合理的溫度點(diǎn)（溫度范圍）對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適用于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說(shuō)明該樣本穩(wěn)定性，亦可作為依據(jù)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

類風(fēng)濕因子測(cè)定試劑已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄中。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如免臨床試驗(yàn)的相關(guān)指導(dǎo)原則有更新，應(yīng)符合相應(yīng)的指導(dǎo)原則要求。

申請(qǐng)人也可通過(guò)臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的規(guī)定。

下面僅對(duì)臨床評(píng)價(jià)中的重點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行闡述。

1.樣本要求

選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，充分考慮試驗(yàn)人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，樣本應(yīng)能夠充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。

    臨床上類風(fēng)濕因子是診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的血清學(xué)指標(biāo)之一，蛋白代謝異常、其他自身免疫病患者樣本中RF也可能為陽(yáng)性。

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品分析性能評(píng)估的干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果和產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中樣本要求的內(nèi)容進(jìn)行干擾因素的選擇。

2.對(duì)比試劑選擇

在采用已上市產(chǎn)品作為對(duì)比試劑的前提下，應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解對(duì)比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的參考區(qū)間等，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊(cè)信息及說(shuō)明書(shū)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號(hào)）和《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

1.適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。以下標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。

表1 產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

2.主要性能指標(biāo)

該產(chǎn)品作為定量檢測(cè)試劑可主要包括以下性能指標(biāo)：試劑的外觀、裝量、空白限、準(zhǔn)確度、線性、重復(fù)性、批間差、穩(wěn)定性等，校準(zhǔn)品的性狀、裝量、水分含量（干粉適用）、賦值結(jié)果及其不確定度的表示方式、正確度、均勻性、穩(wěn)定性等，質(zhì)控品的外觀、裝量、預(yù)期結(jié)果、均勻性、穩(wěn)定性等。以上指標(biāo)可參考YY/T 1255-2015《免疫比濁法檢測(cè)試劑（盒）（透射法）》、YY/T 1549-2017《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T 1662-2019《生化分析儀用質(zhì)控物》、YY/T 1652-2019《體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求》的要求，如有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，建議產(chǎn)品技術(shù)要求不低于其相關(guān)要求。

（十）產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號(hào)）的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。如有相應(yīng)的國(guó)家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢驗(yàn)方法、樣本要求、檢測(cè)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）、《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對(duì)類風(fēng)濕因子測(cè)定試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

試劑名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：類風(fēng)濕因子測(cè)定試劑盒（免疫透射比濁法）。

2.【預(yù)期用途】

說(shuō)明試劑（盒）用于體外定量測(cè)定血清和/或血漿中的類風(fēng)濕因子的濃度，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。

應(yīng)闡述與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

3.【檢驗(yàn)原理】

基于抗原-抗體反應(yīng)原理利用免疫透射比濁法對(duì)類風(fēng)濕因子進(jìn)行定量檢測(cè)。

詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。

4.【樣本要求】

應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說(shuō)明：

4.1適用的樣本類型。

4.2在樣本收集過(guò)程中的特別注意事項(xiàng)。

4.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

4.4已知的干擾物。

4.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。

5.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

5.1試驗(yàn)具體操作步驟及結(jié)果計(jì)算方式。

5.2試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

5.3試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

5.4校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

5.5質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

6.【參考區(qū)間】

6.1應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間確定的方法。

6.2建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

7.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

若超過(guò)線性范圍上限的高濃度樣本可稀釋后測(cè)定，則應(yīng)說(shuō)明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

8.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)；說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，說(shuō)明該檢驗(yàn)方法的局限性。

目前，RF為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)的血清學(xué)指標(biāo)之一，但RF不能作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷的唯一或特異性指標(biāo)或標(biāo)準(zhǔn)，RF陽(yáng)性時(shí)必須結(jié)合臨床及其他免疫學(xué)、急性時(shí)相反應(yīng)蛋白等檢查才能作出診斷。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，產(chǎn)品技術(shù)要求的格式是否符合《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）中對(duì)說(shuō)明書(shū)的要求。

分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定。性能評(píng)估建議使用臨床樣本進(jìn)行線性、重復(fù)性、批間差等性能指標(biāo)的研究。

參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱一致。

穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱一致。

進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)產(chǎn)品，樣本要求、試驗(yàn)要點(diǎn)、數(shù)據(jù)收集和處理、臨床評(píng)價(jià)報(bào)告等是否符合《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）的規(guī)定。

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、編寫單位

山東省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心