血管內(nèi)導(dǎo)絲注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊申請人對血管內(nèi)導(dǎo)絲注冊申報資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評的基本要求，同時有助于審評人員對產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評價。

本指導(dǎo)原則系對血管內(nèi)導(dǎo)絲注冊申報資料的一般要求，醫(yī)療器械注冊申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請人還可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于血管內(nèi)導(dǎo)絲。對于特殊設(shè)計(jì)的血管內(nèi)導(dǎo)絲（如壓力導(dǎo)絲等）及非血管內(nèi)導(dǎo)絲（如自然腔道內(nèi)導(dǎo)絲、非自然腔道用導(dǎo)絲等），可參考本指導(dǎo)原則中適用的部分。

二、注冊審查要點(diǎn)

注冊申報資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：

（一）監(jiān)管信息

1.管理類別

該類產(chǎn)品在《醫(yī)療器械分類目錄》中分類編碼為03-13-16。產(chǎn)品的管理類別為Ⅲ類。

2.注冊單元劃分

申報產(chǎn)品注冊單元劃分需依據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》要求。著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素，建議：

（1）輔助穿刺及輔助定位用導(dǎo)絲需劃分不同注冊單元；

（2）同一產(chǎn)品可同時適用于不同血管解剖位置的，可劃分為同一注冊單元；

（3）產(chǎn)品適用范圍相同，主要結(jié)構(gòu)、組成存在差異，但該差異對安全性、有效性不造成實(shí)質(zhì)影響的，均可劃分為同一注冊單元；

（4）在器械包中的導(dǎo)絲產(chǎn)品，可參照器械包的注冊單元劃分原則劃分注冊單元。

    （二）綜述資料

1.需描述產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理、各組件在產(chǎn)品中的功能、各組件連接方式（適用于多組件連接的產(chǎn)品）、區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等。

2.結(jié)構(gòu)組成

明確產(chǎn)品的芯絲、繞絲（如有）、安全絲（如有）、護(hù)套（如有）等組件（包括附件），并提供整體軸向剖面結(jié)構(gòu)圖示和頭端結(jié)構(gòu)圖示。對于頭端塑形導(dǎo)絲，需明確頭端塑形形狀及尺寸。在圖示中標(biāo)識各組件的名稱、適用的尺寸信息及測量位置。同一組件如分為不同節(jié)段需標(biāo)明各節(jié)段長度。對于表面有涂層的導(dǎo)絲，需明確涂層的名稱、組成成分、涂覆范圍并描述涂層的涂覆方式。

3.組成材料

明確產(chǎn)品所有組件（包括涂層、著色劑等）及附件組成材料的通用名稱/化學(xué)名稱、商品名/牌號（若有）、CAS號（如適用）、符合的材料標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等基本信息，并且明確產(chǎn)品制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、染料/顏料、潤滑劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標(biāo)識的組件一一對應(yīng)。若產(chǎn)品組成材料為混合物，明確各組分及其比例。對于組件結(jié)構(gòu)采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的，需逐層/逐段分別進(jìn)行描述。

對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，需提供該材料適合用于人體預(yù)期使用用途、使用部位及安全性的相關(guān)研究資料。

4.型號規(guī)格

明確產(chǎn)品型號/規(guī)格的表述方式、劃分依據(jù)以及各型號/規(guī)格間的異同點(diǎn)，可采用圖片、圖表對不同型號/規(guī)格產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征等加以描述。

5.包裝說明

說明與滅菌方法相適應(yīng)的產(chǎn)品無菌屏障系統(tǒng)信息（包括：與產(chǎn)品直接接觸的其他包裝的信息）。建議提供結(jié)構(gòu)示意圖，材料，尺寸等，并明確與產(chǎn)品一起銷售的附件的包裝情況。

6.適用范圍和禁忌證

明確產(chǎn)品適用范圍及禁忌證（如有）。適用范圍可在參考《免于臨床評價的醫(yī)療器械目錄》描述基礎(chǔ)上，結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)，進(jìn)一步明確。

明確預(yù)期使用環(huán)境、適用人群信息。說明該產(chǎn)品禁忌應(yīng)用的疾病、部位、人群等（如有）。

7.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況

建議以對比說明形式提供資料。建議比較的項(xiàng)目包括但不限于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示、適用范圍、工作原理、作用方式、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、包裝情況等，如與參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品存在差異，需結(jié)合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要額外的特殊的安全性有效性評價。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求

需符合YY0450.1《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管輔件 第1部分 導(dǎo)引器械》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征及臨床應(yīng)用來制訂，同時還需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求。

1.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

明確產(chǎn)品型號/規(guī)格，闡明各型號/規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號/規(guī)格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。

1.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考表1制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說明理由。如產(chǎn)品有特定設(shè)計(jì)，申請人還需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。若有隨血管內(nèi)導(dǎo)絲一起申報的附件，無論附件是否已取得醫(yī)療器械注冊證，均需將附件的性能指標(biāo)制定在產(chǎn)品技術(shù)要求中。對于可進(jìn)行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標(biāo)，需將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。

1.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號、年號或版本號。自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可以附錄形式采用相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

1.4附錄

建議申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示，及直接和間接接觸人體的制造材料信息。

2.產(chǎn)品檢驗(yàn)報告

提供檢驗(yàn)樣品型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號/規(guī)格需為能夠代表本注冊單元內(nèi)其他型號/規(guī)格的典型產(chǎn)品。當(dāng)申報產(chǎn)品包括多個型號規(guī)格，需綜合考慮血管內(nèi)導(dǎo)絲的原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途等影響因素。一個型號不能完全覆蓋時，應(yīng)選擇其他型號進(jìn)行相關(guān)性能的補(bǔ)充性檢測。注意典型型號/規(guī)格不一定是臨床常用型號/規(guī)格。

3.產(chǎn)品性能研究

3.1說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，需提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對于自建方法，需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗(yàn)證資料。

3.2提供性能研究資料。性能研究需采用終產(chǎn)品，選擇典型型號/規(guī)格。若需使用替代樣品，請?zhí)峁┖侠砝碛杉耙罁?jù)（如利用不帶涂層樣品進(jìn)行化學(xué)性能檢測等情況）。研究項(xiàng)目所用樣本數(shù)量對于適用的項(xiàng)目需結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮及產(chǎn)品風(fēng)險等因素提出確定依據(jù)，并對使用的項(xiàng)目的驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

對于血管內(nèi)導(dǎo)絲，性能研究項(xiàng)目包括但不限于表1所列項(xiàng)目。申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項(xiàng)目，對于表1列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說明具體理由。對于穿刺導(dǎo)絲宜參考適用項(xiàng)目。對于可進(jìn)行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標(biāo)，需將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。

表1導(dǎo)絲性能研究項(xiàng)目

3.2.1性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：

（1）研究的項(xiàng)目及其接受標(biāo)準(zhǔn)（如有）。

（2）各研究項(xiàng)目的具體研究方法。

（3）典型型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。

（4）產(chǎn)品的批號、各研究項(xiàng)目所用樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。

（5）偏差分析（如有）。

（6）研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。

3.2.2模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型建議：

模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型需能反映產(chǎn)品適用范圍的最具挑戰(zhàn)的血管解剖結(jié)構(gòu)，當(dāng)設(shè)計(jì)血管解剖模型時，應(yīng)考慮管腔直徑、彎曲半徑、彎曲走形、彎曲數(shù)量、血管長度、血管內(nèi)表面摩擦系數(shù)、模型材料等。

申報資料需對模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型進(jìn)行描述，建議明確模型的材料、圖片、帶有關(guān)鍵尺寸（如長度、管腔直徑、彎曲半徑等）的示意圖。同時建議明確血管解剖結(jié)構(gòu)的模型選擇的支持性資料，包括圖像信息和適用人群的解剖數(shù)據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)。對于適用于神經(jīng)血管的導(dǎo)絲，建議完整的模擬血管解剖結(jié)構(gòu)的模型需從近端穿刺介入位置開始（如橈動脈、股動脈），至少包括頸內(nèi)動脈虹吸段，兩個180度彎型，兩個360度彎型。如有可替代的模擬神經(jīng)血管解剖的模型，模型能夠反應(yīng)基于器械預(yù)期使用位置和/或適用具體產(chǎn)品性能研究試驗(yàn)的挑戰(zhàn)性的血管迂曲情況，并提供相應(yīng)依據(jù)。

4.生物學(xué)特性研究

終產(chǎn)品中預(yù)期與人體直接或間接接觸的部分，均需要進(jìn)行生物相容性評價。

本指導(dǎo)原則中的血管內(nèi)導(dǎo)絲屬于與循環(huán)血液短期接觸的外部接入器械，目前根據(jù)GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)，考慮的生物相容性評價終點(diǎn)需包括：熱原、細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。對于首次需用于醫(yī)療器械的新材料，還需提供該材料適合用于人體安全性的相關(guān)研究資料。

如申報產(chǎn)品與同企業(yè)同類器械參照產(chǎn)品就可能影響生物相容性風(fēng)險的因素（包括且不限于材料化學(xué)組成、組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、內(nèi)包裝材料等適用項(xiàng)）完全一致時，所提交參照產(chǎn)品生物學(xué)試驗(yàn)報告可用于替代申報產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報告；如申報產(chǎn)品與參照產(chǎn)品就以上所列影響生物學(xué)風(fēng)險因素不一致時，而申請人仍申請用于替代申報產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報告，則需提供充分的理由和證據(jù)，必要時補(bǔ)充相應(yīng)的生物學(xué)評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險評定資料、相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的補(bǔ)充試驗(yàn)等。

5.其他資料

申請人需當(dāng)按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》，從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。宜與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行模擬使用對比驗(yàn)證研究以證明其等同性。除模擬使用外，申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品存在差異的，還應(yīng)提交差異部分對安全有效性影響的分析研究資料。

    （四）臨床評價資料

對于符合《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）下分類編碼為03-13-16的導(dǎo)絲，免于進(jìn)行臨床評價，因此一般不涉及臨床評價資料。對于《目錄》以外的導(dǎo)絲，需提交相應(yīng)的臨床評價資料。

    （五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽樣稿內(nèi)容除需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求外，還需符合YY 0450.1《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管輔件 第1部分 導(dǎo)引器械》中的相關(guān)規(guī)定。說明書中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不宜超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不應(yīng)含有未經(jīng)驗(yàn)證的夸大宣傳的相關(guān)描述。說明書中的產(chǎn)品適用范圍宜與研究資料等申報資料保持一致。型號/規(guī)格的表述需與產(chǎn)品技術(shù)要求保持一致。儲存和運(yùn)輸條件不應(yīng)超出產(chǎn)品貨架有效期驗(yàn)證范圍。需包含涂層相關(guān)風(fēng)險警示信息。

三、參考文獻(xiàn) 

[1]  《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號）[Z].

[2]  《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）[Z].

[3]  《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）[Z].

[4]  《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）[Z].

[5]  《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號附件5）[Z].

[6]  《醫(yī)療器械分類目錄》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）[Z].

[7]  《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）[Z].

[8]  《醫(yī)療器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》 (國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第99號) [Z].

[9]  《關(guān)于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥監(jiān)局通告2021年第71號）[Z].

[10]  《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局通告2021年第73號附件5）[Z].

[11]  《產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）[Z].

[12]  YY0450.1《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管輔件 第1部分：導(dǎo)引器械》[S].

[13]  GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[14]  《中華人民共和國藥典》 2020版[S].Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. Coronary, Peripheral, and Neurovascular Guidewires Performance Tests and Recommended Labeling, FDA CDRH, October,2019[Z].2019