寫有關(guān)醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系考核問題事項(xiàng)的文章較多，而體外診斷試劑與常規(guī)醫(yī)療器械生產(chǎn)總體管控思路一致，具體要求略有差異。本文以2021年上海體外診斷試劑注冊(cè)質(zhì)量管理體系考核整體情況為基礎(chǔ)，一起來看看體外診斷試劑注冊(cè)質(zhì)量管理體系考核常見問題。

體外診斷試劑注冊(cè)質(zhì)量管理體系考核常見問題：

2021年度本中心依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱規(guī)范）和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》對(duì)43家體外診斷試劑企業(yè)開展了67次現(xiàn)場(chǎng)體系核查，其中注冊(cè)核查涉及產(chǎn)品為99個(gè)。通過分析現(xiàn)場(chǎng)核查的不符合項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，67家次現(xiàn)場(chǎng)體系核查合計(jì)發(fā)現(xiàn)缺陷391項(xiàng)。

體外診斷試劑可分為臨床生化、免疫診斷和分子診斷試劑等大類。為充分識(shí)別不同方法學(xué)產(chǎn)品質(zhì)量管理中的風(fēng)險(xiǎn)，下面將重點(diǎn)從設(shè)計(jì)開發(fā)、采購(gòu)控制、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制四個(gè)方面對(duì)不同方法學(xué)產(chǎn)品的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及常見核查問題進(jìn)行梳理分析。

3.1 設(shè)計(jì)開發(fā)

在設(shè)計(jì)開發(fā)方面，需確保整個(gè)設(shè)計(jì)開發(fā)過程完整，文件記錄受控，研發(fā)資料和原始數(shù)據(jù)真實(shí)和可追溯。常見問題主要表現(xiàn)在設(shè)計(jì)輸出、設(shè)計(jì)驗(yàn)證確認(rèn)方面。

（1）在設(shè)計(jì)開發(fā)輸出方面，應(yīng)根據(jù)主要原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系等研究過程輸出原材料采購(gòu)要求和質(zhì)量控制方法、生產(chǎn)工藝配方、檢驗(yàn)操作規(guī)程等。常見問題為以下幾點(diǎn)：

第一，原材料篩選資料中關(guān)鍵物料未記錄批號(hào)信息，或不能提供來源證明，不滿足可追溯要求。輸出的原料采購(gòu)要求不充分，未明確原料的關(guān)鍵性能指標(biāo)，如關(guān)鍵酶的濃度或活性等。第二，輸出的生產(chǎn)工藝文件中的配方參數(shù)與工藝配方研究資料的結(jié)論不一致。第三，反應(yīng)體系研究結(jié)論與產(chǎn)品說明書中反應(yīng)體系參數(shù)或者檢驗(yàn)儀器設(shè)置參數(shù)不完全一致，可能影響實(shí)際檢驗(yàn)操作。

（2）在設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證或確認(rèn)方面，第一，臨床評(píng)價(jià)資料常見問題包括樣本信息不規(guī)范，關(guān)鍵信息缺失，如未明確樣本類型或抗凝劑類型、樣本來源機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)用試劑信息等。第二，未對(duì)說明書中聲稱的適用機(jī)型、配套用核酸提取試劑、樣本穩(wěn)定性等進(jìn)行充分驗(yàn)證。

3.2 采購(gòu)控制

企業(yè)應(yīng)根據(jù)設(shè)計(jì)輸出的采購(gòu)要求進(jìn)行原料采購(gòu)。在采購(gòu)控制方面，常見問題包括以下兩點(diǎn)。第一，企業(yè)制定的采購(gòu)要求不明確。如抗原抗體類原材料未明確生物學(xué)來源，引物探針類原材料未明確純化方法，假病毒、臨床樣本或細(xì)胞系等未明確關(guān)鍵突變信息、病毒滴度等。第二，物料采購(gòu)要求與產(chǎn)品技術(shù)要求等注冊(cè)批件不一致。如引物探針類功能性驗(yàn)收指標(biāo)與提交的產(chǎn)品技術(shù)要求不相符。第三，關(guān)鍵物料采購(gòu)或進(jìn)貨檢驗(yàn)記錄不完整，不滿足可追溯要求。如假病毒、臨床樣本或細(xì)胞系等原料未保存來源證明，未對(duì)臨床樣本的陰陽性結(jié)果及生物安全指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)。

3.3 生產(chǎn)管理方面

生產(chǎn)管理常見問題主要表現(xiàn)在生產(chǎn)記錄、工藝規(guī)程、關(guān)鍵工藝和設(shè)備驗(yàn)證、生產(chǎn)物料管理方面。第一，在工藝規(guī)程和生產(chǎn)記錄方面，引物探針等關(guān)鍵物料的投料量與工藝規(guī)程或產(chǎn)品技術(shù)要求不相符，噴金、劃膜、凍干、滴配等關(guān)鍵工藝參數(shù)不完整。第二，在關(guān)鍵工藝和設(shè)備驗(yàn)證方面，未對(duì)噴金速度、噴量和劃膜速度、校準(zhǔn)品凍干工藝等影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，未對(duì)劃膜、噴金、凍干工藝等重要生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行充分驗(yàn)證。第三，在生產(chǎn)物料管理方面，抗原抗體和核酸類關(guān)鍵物料的儲(chǔ)存條件設(shè)定依據(jù)不充分，未對(duì)物料反復(fù)凍融的現(xiàn)象進(jìn)行驗(yàn)證。

3.4 質(zhì)量控制方面

質(zhì)量控制常見問題主要表現(xiàn)在檢驗(yàn)規(guī)程、檢驗(yàn)記錄、檢驗(yàn)設(shè)備校準(zhǔn)和量值溯源方面。第一，檢驗(yàn)規(guī)程中性能指標(biāo)未覆蓋產(chǎn)品技術(shù)要求或低于產(chǎn)品技術(shù)要求，未提供檢驗(yàn)規(guī)則設(shè)定依據(jù)。第二，檢驗(yàn)記錄信息不完整，或不滿足可追溯要求。如未記錄企業(yè)參考品、準(zhǔn)確度等指標(biāo)檢測(cè)用樣本、核酸抽提用試劑、基因文庫(kù)構(gòu)建試劑、基因測(cè)序數(shù)據(jù)分析用軟件等信息，未保存原始檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。第三，未對(duì)檢驗(yàn)儀器的關(guān)鍵性能參數(shù)進(jìn)行校準(zhǔn)。如熒光定量PCR儀未對(duì)溫度和熒光準(zhǔn)確度校準(zhǔn)，全自動(dòng)生化分析儀和免疫分析未對(duì)加樣準(zhǔn)確性等關(guān)鍵性能進(jìn)行校準(zhǔn)。第四，未制定企業(yè)參考品、工作校準(zhǔn)品賦值溯源程序，企業(yè)參考品賦值濃度、來源或樣本類型與產(chǎn)品技術(shù)要求不完全相符。

4. 對(duì)策與建議

通過對(duì)現(xiàn)場(chǎng)核查常見不符合項(xiàng)的匯總分析，為保證企業(yè)質(zhì)量體系有效運(yùn)行，建議企業(yè)在日常質(zhì)量管理中重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：在設(shè)計(jì)開發(fā)方面，根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)原理，嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)開發(fā)輸入、輸出、轉(zhuǎn)換、驗(yàn)證、確認(rèn)等過程要求，開展完整和系統(tǒng)的設(shè)計(jì)開發(fā)活動(dòng)，確保產(chǎn)品安全有效。在采購(gòu)控制方面，采購(gòu)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原材料檢驗(yàn)方法應(yīng)明確，采購(gòu)和進(jìn)貨檢驗(yàn)記錄應(yīng)具有可追溯性。在生產(chǎn)管理方面，應(yīng)充分識(shí)別關(guān)鍵和特殊工序，并按照經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)的工藝參數(shù)組織生產(chǎn)；生產(chǎn)記錄應(yīng)規(guī)范、完整、可追溯。在質(zhì)量控制方面，檢驗(yàn)規(guī)程應(yīng)覆蓋產(chǎn)品技術(shù)要求的制備，應(yīng)嚴(yán)格按照產(chǎn)品技術(shù)要求和檢驗(yàn)規(guī)程實(shí)施檢驗(yàn)，檢驗(yàn)記錄應(yīng)完整真實(shí)可追溯，檢驗(yàn)設(shè)備應(yīng)符合使用要求。