質(zhì)控品注冊審查指導原則之質(zhì)控品賦值研究(2022年第36號)旨在指導注冊申請人對注冊申報資料中質(zhì)控品賦值研究資料的準備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導原則是對質(zhì)控品賦值研究的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
質(zhì)控品注冊審查指導原則——質(zhì)控品賦值研究
本指導原則旨在指導注冊申請人對注冊申報資料中質(zhì)控品賦值研究資料的準備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對質(zhì)控品賦值研究的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的,隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導原則適用于與體外診斷試劑配套使用的定值質(zhì)控品,可以是單獨注冊申報,也可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請注冊。可以是適用于單一檢測項目,也可以是適用于多個檢測項目(即復(fù)合質(zhì)控品)。本文是質(zhì)控品賦值研究的一般要求。
控制物(Control Material)是被其制造商預(yù)期用于驗證體外診斷醫(yī)療器械性能特征的物質(zhì)、材料或物品。通常又被稱作質(zhì)控物或質(zhì)控品,本文全部以質(zhì)控品來指代。質(zhì)控品的用途包括檢驗系統(tǒng)性能驗證,實驗室內(nèi)質(zhì)量控制以及實驗室間質(zhì)量評價等。
與體外診斷試劑配套使用的質(zhì)控品, 用于檢驗程序的質(zhì)量控制。
根據(jù)是否給出了分析物的標示值,質(zhì)控品可分為定值質(zhì)控和非定值質(zhì)控。定值質(zhì)控品是制造商通過合適的分析方法或過程賦值,獲得靶值和或范圍。
本指導原則不適用于用于室間質(zhì)量評價的質(zhì)控品。
本指導原則適用于進行相關(guān)產(chǎn)品的注冊和變更注冊,包括申報資料中的部分要求,其他未盡事宜,應(yīng)當符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第48號)等相關(guān)法規(guī)要求。
二、基本原則
質(zhì)控品的成分盡可能接近臨床樣本,減少基質(zhì)和制備過程帶來的影響。如有必要可對質(zhì)控品的基質(zhì)效應(yīng)進行評估。
賦值之前應(yīng)先確認質(zhì)控品的均勻性和穩(wěn)定性這兩個基本特性。生產(chǎn)企業(yè)通過對原材料和生產(chǎn)工藝的選擇和控制,確保質(zhì)控品的均勻性和穩(wěn)定性。質(zhì)控品的均勻性要求應(yīng)不低于國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定。既定的靶值會隨著時間變化而波動,在質(zhì)控品聲稱的有效期內(nèi),靶值范圍應(yīng)是有效的。
質(zhì)控品的賦值應(yīng)與檢測系統(tǒng)關(guān)聯(lián)。采用聲稱的檢測系統(tǒng)進行賦值,檢測系統(tǒng)包括檢測試劑、檢測設(shè)備、校準品等。如適用于多個檢測系統(tǒng),申請人應(yīng)對每個檢測系統(tǒng)的賦值做出充分的研究。完整的賦值報告包括賦值方案、試驗數(shù)據(jù)、結(jié)果報告。
三、審查要點
申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點,通過建立、驗證或轉(zhuǎn)移的一個或一系列過程,確定質(zhì)控品在不同檢測系統(tǒng)上的靶值及范圍,最終將以靶值單或其他形式明確。
(一)靶值的建立
1.賦值方案
合理的賦值方案應(yīng)綜合考慮如設(shè)備、時間、地點、操作人員、試劑批次等可能的影響因素。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計合理的賦值方案,具體描述所采用的材料和方法,如:
1.1采用的檢測系統(tǒng)
其中檢測系統(tǒng)應(yīng)明確采用的檢測試劑及其批號,校準品及批號(校準方式),或其他用于確認試驗運行有效性的更高級別的校準品或質(zhì)控品(如適用),設(shè)備型號,設(shè)備數(shù)量(序列號)。
1.2檢測地點及檢測人員
明確檢測的實驗室數(shù)量,每個實驗室對應(yīng)的操作人員和設(shè)備安排。
1.3具體的檢測方案
依據(jù)實際情況,描述檢測用最小包裝單元的數(shù)量,最小包裝單元的取樣次數(shù),單個樣本測定的重復(fù)次數(shù),以及評估的時間范圍等。
1.4驗收標準
如有針對檢測過程的質(zhì)量控制,應(yīng)明確運行有效性的方案和驗收標準。
對于賦值結(jié)果應(yīng)有明確的驗收標準。如靶值在既定的范圍內(nèi),或針對檢測精密度作出相應(yīng)要求。
2.數(shù)據(jù)處理
依據(jù)賦值方案,在確認檢測系統(tǒng)運行有效后,詳細記錄數(shù)據(jù)結(jié)果,并對數(shù)據(jù)進行分析。
2.1數(shù)據(jù)離群值的判斷
申請人應(yīng)給出合理的統(tǒng)計方法,進行離群值的判定,明確存在離群值時的數(shù)據(jù)處理方案。
2.2 建立靶值及其范圍
數(shù)據(jù)處理后,確定靶值,例如以平均值計為靶值時,需計算平均值,標準差SD和變異系數(shù)CV。
一般情況下,以靶值±2SD或靶值±3SD作為靶值的允許的上下限值,即靶值范圍。還可以用其它形式表示靶值范圍,如擴展不確定度及擴展因子。提供的靶值范圍應(yīng)具有合理性。
通常,原料批次及質(zhì)控品的生產(chǎn)批次發(fā)生改變,靶值也隨之改變,需要重新建立。
(二)靶值的確認
初步靶值建立之后,可采用相對簡化的檢測方案,再對靶值進行確認。例如,采用不同批次的檢測試劑進行檢測,觀察靶值是否適用。如不適用,建議將質(zhì)控品靶值與賦值檢測試劑批號進行關(guān)聯(lián)。
(三)靶值的轉(zhuǎn)移
不同檢測設(shè)備的預(yù)期用途、采用的檢驗原理和操作原理相同時,可考慮靶值的轉(zhuǎn)移。如同一生產(chǎn)企業(yè)設(shè)計開發(fā)的系列設(shè)備,已充分驗證設(shè)備之間分析性能的等效性。提交設(shè)備對比說明以及等效性研究資料后,申請人可采用相對簡化的靶值建立過程。確認是否可以將原有靶值及其范圍轉(zhuǎn)移到新的設(shè)備。
四、名詞解釋
1.質(zhì)控品:(Control Material)是被其制造商預(yù)期用于驗證體外診斷醫(yī)療器械性能特征的物質(zhì)、材料或物品。[GB/T 29791.1-2013,定義3.13]
2.質(zhì)控品的賦值:由制造商適用合適的分析方法或過程分析的靶值,并指定靶值范圍。
3.分析物:具有可測量特性的樣品組分。例如在“血漿中葡萄糖物質(zhì)濃度”中,“葡萄糖”是分析物。
五、參考文獻
[1] GB/T 29791.1-2013 體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息(標示)第1部分:術(shù)語、定義和通用要求 [S].
[2] GB/T 21415-2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性 [S].
[3] CNAS-GL005 2018《實驗室內(nèi)部研制質(zhì)量控制樣品的指南》[Z].
[4] CNAS-GL003 2018《能力驗證樣品均勻性和穩(wěn)定性評價指南》[Z].
[5] CNAS-GL017 2018 標準物質(zhì)_標準樣品賦值的一般原則和統(tǒng)計方法(ISO GUIDE 35-2006) [Z].
[6] WS/T 641-2018臨床檢驗定量測定室內(nèi)質(zhì)量控制[S].
[7] WS/T 356-2011 基質(zhì)效應(yīng)與互通性評估指南[S].
[8] YY/T 1652-2019體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求[S].
[9] YY/T 0501-2014《尿液干化學分析質(zhì)控物》[S].
[10] YY/T 0702-2008 血細胞分析儀用質(zhì)控物(品)[S].
[11] 定量測量的統(tǒng)計學質(zhì)量控制:原理和定義;批準指南第三版(C24-A3)2006 [Z].