應用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價指導原則第二部分：理化表征

本指導原則為注冊申請人/監(jiān)管人員提供關于應用納米材料的醫(yī)療器械理化表征相關方面的信息。

本指導原則是對應用納米材料醫(yī)療器械理化表征的一般要求，醫(yī)療器械注冊申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充分說明和細化。注冊申請人還應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的相關內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對醫(yī)療器械注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于與人體直接或間接接觸，由納米材料組成或包含納米材料的醫(yī)療器械的理化表征。

不適用于：

- 應用納米材料的體外診斷產(chǎn)品；

- 應用納米材料的藥品；

- 納米技術賦能的醫(yī)療產(chǎn)品（如納米機器人）；

- 應用納米材料的醫(yī)療器械在制造和廢棄過程中造成的職業(yè)和環(huán)境風險。

二、理化表征在應用納米材料的醫(yī)療器械申報資料中的體現(xiàn)

應用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性與所使用的納米材料的理化性質(zhì)（如化學組成、尺寸及尺寸分布、形態(tài)學、表面特性等）緊密相關。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》，理化表征在應用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性評價的意義和作用主要體現(xiàn)在以下申報資料中：

（一）監(jiān)管信息（委托信息、主文檔授權信）

應用納米材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請人可自行獨立研發(fā)、或委托第三方研發(fā)納米原材料，或直接外購納米原材料。注冊申請人應具備對于納米原材料的完整評價和供應商審核能力，并證明其對醫(yī)療器械終產(chǎn)品生產(chǎn)關鍵工藝及參數(shù)進行質(zhì)量控制的能力。因此，如果醫(yī)療器械的原材料為納米材料，注冊申請人應提供包括納米原材料的理化表征在內(nèi)的質(zhì)量控制文件。如果委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應當提供受托企業(yè)資格文件、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。在質(zhì)量協(xié)議中，應提供納米材料質(zhì)量控制相關參數(shù)。如果原材料供應商已在國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心進行過主文檔備案，應提交主文檔授權信。

（二）研究資料（產(chǎn)品化學和物理性能研究）

注冊申請人在設計應用納米材料的醫(yī)療器械時，預期利用納米材料的某些特殊性能，如小尺寸、高比表面積、高化學活性，或者利用納米表面特性對于體內(nèi)微環(huán)境的影響來發(fā)揮其功能。如納米銀敷料利用了納米銀在一定時期內(nèi)可持續(xù)釋放銀的特性。又如某些骨科植入物表面納米結(jié)構的設計，可以促進骨重建過程。為證明產(chǎn)品中所設計應用的納米材料能夠發(fā)揮預期特性，注冊申請人需開展有針對性的理化性質(zhì)表征。這些研究也將成為確定產(chǎn)品技術要求中科學合理的性能指標和檢驗方法的關鍵依據(jù)。

（三）研究資料（產(chǎn)品生物學特性研究）

現(xiàn)行的GB/T 16886.1（ISO 10993.1）將理化表征作為醫(yī)療器械生物相容性評價的起點。對于應用納米材料的醫(yī)療器械，這一點尤為重要，因納米材料的生物學效應取決于其理化性質(zhì)，如尺寸及尺寸分布、形態(tài)學、表面特性、化學組成、團聚/聚集狀態(tài)等。在生物相容性/毒理學研究過程中，注冊申請人不僅要對醫(yī)療器械產(chǎn)品中的納米材料開展理化表征，而且根據(jù)風險分析，確定是否需要針對在生物組織/體液中的納米材料及其代謝/轉(zhuǎn)歸產(chǎn)物開展理化表征?？陀^、真實的定性/定量理化表征結(jié)果，可為開展生物相容性/毒理學研究提供必要的信息。相反，非客觀、真實的定性/定量理化表征結(jié)果，可能導致對于產(chǎn)品安全性風險的錯誤判定。

（四）研究資料（清潔、消毒、滅菌研究）

在應用納米材料的醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝過程中，作為原材料之一的納米材料通常經(jīng)過多道工藝過程，生產(chǎn)工藝過程對于終產(chǎn)品中納米材料存在狀態(tài)的影響，以及產(chǎn)品的批間/批內(nèi)穩(wěn)定性和均一性需要通過充分的理化表征來證明。

建議注冊申請人在滅菌方法驗證中對于納米材料特性加以考慮，如：輻照劑量對于納米材料是否存在影響，環(huán)氧乙烷是否會殘留在納米材料結(jié)構中難以解析等。此外，注冊申請人在考慮對于驗證所需產(chǎn)品批次和樣本量的要求時，也需要通過理化表征對于納米材料在醫(yī)療器械中分布的均勻性等因素進行研究分析。

（五）研究資料（穩(wěn)定性研究）

理化表征同樣對于產(chǎn)品貨架有效期和包裝驗證非常重要。目前，產(chǎn)品有效期驗證所采用的加速老化計算依據(jù)仍是根據(jù)傳統(tǒng)高分子材料總結(jié)的阿累尼烏斯（Arrhenius）反應公式，該公式是否適用于納米材料仍有待深入研究。因此，建議注冊申請人在有效期各時間點應針對納米材料開展適宜的理化表征，以證明醫(yī)療器械中的納米材料是否在儲存期內(nèi)發(fā)生物理性質(zhì)和化學性質(zhì)的變化。

（六）產(chǎn)品臨床評價資料

目前，應用納米材料的醫(yī)療器械臨床評價尚缺乏相應的指導原則/審評要點。注冊申請人應根據(jù)申報產(chǎn)品的適用范圍、技術特征、已有臨床數(shù)據(jù)等具體情況，選擇恰當?shù)呐R床評價路徑，包括“同品種臨床評價路徑”和/或“臨床試驗路徑”。若注冊申請人通過同品種臨床評價路徑進行臨床評價，除了提交申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械在適用范圍、技術特征、生物學特性方面的對比資料，注冊申請人還需開展具有針對性和特異性的完整而全面的理化表征研究，這對于確定對照產(chǎn)品是否為同品種產(chǎn)品是至關重要的。

三、納米材料理化性質(zhì)表征的基本原則

納米材料尺寸小、比表面積大、化學活性高，在不同環(huán)境中表面特性和聚集狀態(tài)易發(fā)生變化，這給納米材料的生物學效應評估帶來挑戰(zhàn)。針對應用納米材料的醫(yī)療器械開展全面而準確的理化性質(zhì)表征以及使用過程中納米材料理化性質(zhì)變化測量都至關重要。應用納米材料的醫(yī)療器械的理化表征流程圖可以參考圖1a。根據(jù)產(chǎn)品及納米材料的性質(zhì)，可以選擇不同階段的理化檢測項目，流程圖1b中給出了檢測項目示例。該理化表征可分為三個層次：納米原材料、醫(yī)療器械終產(chǎn)品中的納米材料、生物組織樣本中的納米材料（僅適用于生物組織吸收了應用納米材料的醫(yī)療器械釋放的納米材料；或者應用納米材料的醫(yī)療器械中的納米材料釋放并遷移到了生物組織樣本中）。

開展應用納米材料醫(yī)療器械理化表征的第一步是對作為醫(yī)療器械生產(chǎn)的起始納米原材料和終產(chǎn)品中的納米材料進行理化表征，包括形態(tài)學、尺寸、團聚/聚集狀態(tài)、晶體結(jié)構、比表面積、化學組成與純度、表面特性等。通過同時表征的數(shù)據(jù)證明起始原料的表征數(shù)據(jù)與終產(chǎn)品中應用的納米材料是否相同。如果相同或者有數(shù)據(jù)闡明相似的材料具有足夠相似的理化性質(zhì)，可以考慮采用這些數(shù)據(jù)來進行產(chǎn)品的風險評估。如果不同，則應以終產(chǎn)品的詳細表征數(shù)據(jù)為基礎進行風險評估。為了確保在同一工藝參數(shù)下，產(chǎn)品的質(zhì)量差異在可接受的偏差范圍內(nèi)，注冊申請人需對產(chǎn)品中的納米材料進行明確的穩(wěn)定性和均一性評價。評價內(nèi)容包括儲存、運輸、使用等過程中，納米材料受環(huán)境等因素影響，隨時間推移造成的幾何形態(tài)學、尺寸、聚集狀態(tài)、化學成分、氧化狀態(tài)等理化性質(zhì)的變化。

需要強調(diào)的是，納米材料可能在加工過程中改變其表面化學，比如獲得新的或額外的表面分子，作用類似于涂層；或者氧化狀態(tài)改變等。鑒于這些潛在的表面改變，如有必要，注冊申請人應考慮納米材料在測試和/或使用的不同階段開展理化性質(zhì)表征。

對于與人體有直接或間接接觸的醫(yī)療器械，納米材料的脫落和釋放風險是必須要考慮的。游離的納米材料或釋放的離子進入體內(nèi)是可能引起在個體水平、組織水平以及細胞和分子水平上不良反應的關鍵因素。因此需要根據(jù)納米材料脫落/釋放的風險評估，對可能暴露的納米材料進行分析與理化表征，包括測量釋放元素的種類與釋放元素總量，以及測量釋放液中可能存在的納米顆粒以及離子濃度。需要指出的是：納米材料的脫落和釋放評價不僅限于體外評價，如適用，鼓勵注冊申請人同時開展體外和體內(nèi)納米材料脫落和釋放評價研究，并將體外和體內(nèi)研究結(jié)果相關聯(lián)。

產(chǎn)品使用過程中脫落或釋放的納米材料，以及由納米材料釋放的離子可隨血液系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)進入體內(nèi)循環(huán)，并在組織器官中蓄積。納米材料在生物組織中的蓄積量、存在形式（顆粒或其降解產(chǎn)物）以及材料結(jié)構是否出現(xiàn)缺陷決定了其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和潛在的生物安全性。因而如果從產(chǎn)品中脫落/釋放的納米材料有進入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的風險，則有必要提供生物組織中納米材料的蓄積量數(shù)據(jù)，并證實其存在形式、結(jié)構等理化性質(zhì)。

如本指導原則第二部分所述，在原材料質(zhì)控、產(chǎn)品有效性研究、產(chǎn)品安全性研究、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制研究，以及產(chǎn)品臨床評價中，需要針對不同樣本中的納米材料進行適宜的理化表征。注冊申請人、科研人員、檢測人員，以及審評人員應當認識到，只有采用適合產(chǎn)品特點，并能最大限度保持或模擬產(chǎn)品與人體接觸暴露環(huán)境的理化表征手段，且試驗人員和評價人員具備足夠的納米材料相關知識的前提下，理化表征結(jié)果才能用于正確評價應用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性。

例如，在開展納米銀敷料類產(chǎn)品理化表征時，應在總銀含量和可溶性銀含量的測定研究中，正確區(qū)分離子形式的銀和納米顆粒狀態(tài)的銀，同時需要區(qū)分銀的價態(tài)。目前，測定總銀含量的主流方法是經(jīng)硝酸消解后采用ICP-MS方法分析。注冊申請人應考慮將經(jīng)驗證的單顆粒ICP-MS、同步輻射方法、光電子能譜(XPS)、高光譜成像方法等，用于實際納米銀敷料產(chǎn)品的研究，以便區(qū)分釋放的銀是離子狀態(tài)還是顆粒狀態(tài)，以及銀的價態(tài)，同時借助原位、無損、高靈敏度的分析方法來明確生物轉(zhuǎn)運過程中銀的化學性質(zhì)轉(zhuǎn)化，探討生物體銀的化學性質(zhì)信息與生物效應的關系。

前期研究工作已證實納米材料有可能與蛋白質(zhì)相互作用，形成蛋白冠，影響納米顆粒的各種生物學效應。在銀的釋放試驗中，如果僅采用簡單體外模型，例如采用不含蛋白的純水、PBS或生理鹽水研究銀的釋放/溶出，則無法反映臨床使用中實際創(chuàng)面及其滲出液存在蛋白或其他成分的復雜情況，特別是形成蛋白冠現(xiàn)象，應考慮這一因素對于產(chǎn)品中銀的釋放/溶出，以及進入體內(nèi)的行為和生物學效應的影響。

應用納米材料的醫(yī)療器械理化表征和測量方法示例見附件1的表1，該表內(nèi)容主要來源于GB/T 39261（ISO/TR 13014），以及ISO/TR 10993.22。注冊申請人應根據(jù)產(chǎn)品及納米材料特性選擇適合的理化表征方法組合。此外，如有必要，注冊申請人也應提供該表之外檢測方法獲得的額外信息以便進行風險評估。需要指出的是，當前大多數(shù)納米材料理化表征方法是針對科研或工業(yè)中應用的納米材料制訂的，并未采用實際醫(yī)療器械產(chǎn)品進行過納米材料表征或者生物樣本中納米材料表征的驗證和優(yōu)化。因此，注冊申請人在采用相關標準方法開展理化表征研究時，需對所采用的方法是否適用于應用納米材料的醫(yī)療器械進行驗證，充分考慮所采用的方法中不適用部分的改進和優(yōu)化。

四、現(xiàn)行可用標準簡介

目前，針對納米材料或納米技術的國內(nèi)標準（包括國家標準、行業(yè)標準、地方標準、團體標準）有近200個。其中涉及理化表征的技術方法類或指南類標準約有100個，均可選擇性地被用于應用納米材料的醫(yī)療器械理化表征檢測。另外，還有很多并非針對納米材料或納米技術的方法標準也可用于應用納米材料的醫(yī)療器械理化表征檢測。附件1的表1中盡可能收集了納米材料理化表征相關的標準。但注冊申請人、檢測機構，以及審評部門應根據(jù)應用納米材料的醫(yī)療器械預期用途、結(jié)構組成、作用機理、與人體的暴露途徑/時間、納米材料在醫(yī)療器械中的存在形式等因素，綜合考慮上述標準是否適用于醫(yī)療器械中的納米材料表征。

目前，國家藥監(jiān)局已發(fā)布了三項專門針對應用納米材料的醫(yī)療器械行業(yè)標準，分別是YY/T 1295《醫(yī)療器械生物學評價 納米材料：細菌內(nèi)毒素試驗》、YY/T 0993《醫(yī)療器械生物學評價 納米材料：體外細胞毒性試驗（MTT試驗和LDH試驗）》，以及YY/T 1532《醫(yī)療器械生物學評價 納米材料 溶血試驗》，其中都涉及到對于納米材料理化表征的相關要求。YY/T 1863《納米醫(yī)療器械生物學評價 含納米銀敷料中銀顆粒和銀離子的釋放與表征方法》行業(yè)標準即將發(fā)布，該標準給出了具體的釋放試驗方法與表征方法。

此外，已發(fā)布的GB/T 38261《納米技術 生物樣品中銀含量測量 電感耦合等離子體質(zhì)譜法》標準適用于各種生物組織中銀含量的定量測量。

五、縮略語和術語表

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七、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心牽頭，國家納米科學中心、中國食品藥品檢定研究院參與編寫，由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心負責解釋。