2023年12月01日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《抗微生素藥物敏感性檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)體外診斷試劑注冊申請人對抗微生物藥物敏感性檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

抗微生素藥物敏感性檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對抗微生物藥物敏感性檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對此類試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系不斷完善及科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于測定抗微生物藥物在體外抑制病原微生物生長能力的試劑，即抗微生物藥物對細(xì)菌或真菌的抑制試驗，也被稱為細(xì)菌或真菌對藥物的敏感性試驗。檢測樣本為從血液、體液、糞便、泌尿生殖道分泌物等臨床樣本中分離的純菌。商品化的抗微生物藥物敏感性試驗（Antimicrobial Susceptibility Test, AST）產(chǎn)品通常包含微量稀釋法，紙片擴(kuò)散法，濃度梯度瓊脂擴(kuò)散法等。

由于該類產(chǎn)品可能是多種抗微生物藥物的組合，每種抗微生物藥物對應(yīng)不同的病原微生物種屬組合，在產(chǎn)品設(shè)計中需同時考慮病原微生物和抗微生物藥物的特性：（1）對于病原微生物的組合，需考慮產(chǎn)品培養(yǎng)基、孵育條件等試驗條件是否能夠滿足不同微生物的需求；（2）對于抗微生物藥物的組合，需考慮試驗體外診斷試劑方法學(xué)等是否適合該抗微生物藥物特性，適當(dāng)考慮臨床常見耐藥菌的抗微生物藥物；（3）對于抗微生物藥物濃度梯度設(shè)置，應(yīng)有充分依據(jù)，需考慮覆蓋不同病原微生物藥物敏感性檢測的需求以及質(zhì)控菌株檢測的需求；建議覆蓋折點濃度，特別對于一些重要藥物，并考慮藥敏結(jié)果對臨床用藥方案調(diào)整的影響。此外，還需考慮試驗體外診斷試劑質(zhì)量控制是否能夠滿足不同病原微生物的要求。

對于采用熒光探針聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)或其他類分子生物學(xué)方法的核酸檢測技術(shù)試劑，以及鑒定耐藥機(jī)制的檢測試劑，不適用本指導(dǎo)原則。

對于其他方法，可能部分要求不適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對適用部分進(jìn)行評價或補充其他的評價資料進(jìn)行相應(yīng)性能的驗證，但需闡述不適用的理由，并說明替代方法的科學(xué)合理性。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求。根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，該產(chǎn)品按照第二類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。

2.其他資料包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史以及其他需要說明的內(nèi)容。其中,產(chǎn)品描述應(yīng)詳述技術(shù)原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較應(yīng)著重從技術(shù)原理、主要組成成分、預(yù)期用途、性能指標(biāo)、折點、臨床應(yīng)用情況等方面詳細(xì)說明申報產(chǎn)品與已獲批準(zhǔn)的同類/前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

1.概述

1.1通用名稱及確定依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》要求，體外診斷試劑的產(chǎn)品名稱一般由被測物質(zhì)名稱、用途和方法/原理三部分組成，例如：本產(chǎn)品被測物為革蘭陽性菌，用途為藥物敏感性檢測，或微生物鑒定及藥物敏感性檢測的試劑盒/板/卡/條，或XXX（具體藥物名稱）藥敏實驗紙片，或XXX藥物濃度梯度瓊脂擴(kuò)散藥敏條，產(chǎn)品名稱中明確檢測方法/原理，如為微量稀釋法，擴(kuò)散法(紙片法)，濃度梯度瓊脂擴(kuò)散法等。

1.2描述申報產(chǎn)品預(yù)期用途

一般根據(jù)細(xì)菌/真菌或具體藥物，將預(yù)期用途表述為：

例：

本產(chǎn)品用于革蘭陽性球菌藥物敏感性的檢測。臨床上用于抗革蘭陽性球菌藥物的用藥指導(dǎo)。

本產(chǎn)品用于鏈球菌藥物敏感性的檢測。臨床上用于抗鏈球菌感染藥物的用藥指導(dǎo)。

本產(chǎn)品用于分離出的待測菌株對頭孢他啶/阿維巴坦藥物敏感性的檢測。臨床上用于頭孢他啶/阿維巴坦的用藥指導(dǎo)。

本產(chǎn)品用于分離出的待測菌株對兩性霉素B藥物敏感性的檢測。臨床上用于兩性霉素B的用藥指導(dǎo)。

申請人可依據(jù)產(chǎn)品所涵蓋的病原微生物或抗微生物藥物的具體特征對預(yù)期用途進(jìn)行聲稱。

定性檢測，包含1~3個倍比稀釋度。定量檢測應(yīng)覆蓋至少4個連續(xù)倍比稀釋度范圍

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品綜述

描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法。

注：技術(shù)原理包括反應(yīng)原理（如微量肉湯稀釋法），檢測方法（如比色法/熒光法），結(jié)果處理方法，結(jié)果解讀方式等。

2.1.1描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價，包括分析性能評估、陽性判斷值、穩(wěn)定性及臨床評價等。

2.1.2描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

2.1.3描述產(chǎn)品中使用藥物來源及制備方法，標(biāo)明藥物的通用名稱、效價（通常以微克（μg）或國際單位（IU）/毫克粉末表示），提供藥物濃度的確定方式，適用藥物的國內(nèi)或國外上市情況。藥物組合的選擇依據(jù)和設(shè)計思路,如考慮藥物分級，藥物分類，藥物的代表性，耐藥機(jī)制，國內(nèi)常見的細(xì)菌流行及耐藥情況。適用微生物，各藥物濃度，研發(fā)依據(jù)的藥物折點及其出處，基于折點對藥物濃度范圍和梯度的選擇等。主要原材料，培養(yǎng)基適用性說明，主要生產(chǎn)工藝控制過程，質(zhì)量控制中對抗微生物藥物濃度準(zhǔn)確度要求，以及適用的質(zhì)控菌株及其來源。

2.2包裝描述

描述試劑盒的各組分、所有規(guī)格及不同規(guī)格的劃分說明。試劑盒組分或包材上專用藥物名稱縮寫或其他專用標(biāo)識的說明，建議提供實物圖片。

2.3研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

2.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

對已有同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品上市，申請人應(yīng)提供其產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、注冊情況，并列表比較申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方法、性能指標(biāo)、臨床應(yīng)用情況等方面的異同。

3.預(yù)期用途及使用環(huán)境

3.1明確產(chǎn)品預(yù)期用途，寫明適用儀器（如適用）、使用方法（自動/半自動/手工）、檢測類型（定性/定量）、樣本類型（來源于臨床樣本分離的純菌）等。

3.2臨床適應(yīng)證、適用人群

臨床上感染呈多樣性，包含的病原微生物種類廣泛，感染部位不同，應(yīng)明確適用的微生物分類如革蘭陰性桿菌，或特征如需養(yǎng)和兼性厭氧等。

4.申報產(chǎn)品上市歷史：如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報產(chǎn)品的下列資料：上市情況、不良事件和召回、銷售/不良事件及召回率。

5.其他需說明的內(nèi)容

除申報產(chǎn)品外，檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：接種設(shè)備，比濁儀，麥?zhǔn)媳葷峁埽|(zhì)控菌株，藥敏分析儀等的基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。

對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料 

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析，應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

申請人需提供《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》，并說明產(chǎn)品為了符合適用的各項要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應(yīng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求根據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》等規(guī)范性文件進(jìn)行編制。產(chǎn)品技術(shù)要求主要包含包裝規(guī)格、性能指標(biāo)和檢驗方法，性能指標(biāo)主要包括外觀、準(zhǔn)確性、重復(fù)性、批間差等。

3.2檢驗報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：

3.2.1具有自檢能力的注冊申請人出具的注冊自檢報告。

3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告。

如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。

4.分析性能研究

申請人應(yīng)采用在生產(chǎn)質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的試劑對分析性能進(jìn)行研究，應(yīng)當(dāng)包括研究方案、數(shù)據(jù)、結(jié)果分析和總結(jié)，提供證據(jù)的總結(jié)及證據(jù)充分性的論證。

分析性能評估的試驗方法可以參考國際或國內(nèi)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。如申報產(chǎn)品適用于手工和自動化操作分別進(jìn)行性能研究。適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評估的資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗證。

建議著重對以下性能進(jìn)行研究：

4.1適用的樣本類型

申請人應(yīng)對菌株的來源、分離、制備或處理過程進(jìn)行研究或說明。如不同樣本來源的菌株其分離、制備或處理過程存在差異，均應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究或說明參考方法的來源。

4.2適用樣本穩(wěn)定性

本產(chǎn)品適用的樣本為來源于臨床樣本分離的純菌，為了保證樣本中待測菌的活性，采集臨床樣本后，建議立即接種純化菌，應(yīng)對制備的菌懸液及純化后菌株的保存條件及期限進(jìn)行研究。

4.3質(zhì)控菌株準(zhǔn)確性

依據(jù)產(chǎn)品的類型、檢測菌屬范圍、抗微生物譜，參考美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化組織（Clinical and Laboratory Standards Institute，以下簡稱CLSI）推薦的質(zhì)控菌株進(jìn)行檢測。菌株可來源于美國生物標(biāo)準(zhǔn)品典藏中心ATCC等國內(nèi)外菌種保藏機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)菌株。質(zhì)控菌株的選擇應(yīng)充分合理，并盡量覆蓋藥物濃度范圍。使用三批產(chǎn)品進(jìn)行檢測，可接受標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控菌株藥敏結(jié)果應(yīng)在CLSI規(guī)定范圍內(nèi)，驗證的質(zhì)控菌株準(zhǔn)確度為100%。

4.4不同機(jī)型的比對

不同機(jī)型性能差異的分析，依據(jù)機(jī)型差異大小，可分別與參考方法進(jìn)行比較。至少包含30株菌株，應(yīng)盡可能選擇臨床菌株，包括特殊或少見耐藥表型菌株，所選質(zhì)控菌株的數(shù)量不應(yīng)超過50%。可接受標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控菌株藥敏結(jié)果應(yīng)在CLSI規(guī)定范圍內(nèi)，驗證的質(zhì)控菌株準(zhǔn)確度為100%。驗證的臨床菌株，至少包含分類一致率（Category Agreement，CA），要求≥90％。有最低抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）值的設(shè)備，基本一致率（Essential Agreement，EA），要求≥90％, 極重大誤差（Very Major Error，VME）和重大誤差（Major Error，MD）都≤3%。

機(jī)型差異小的情形下，也可進(jìn)行機(jī)型一致性評估。選擇臨床菌株和質(zhì)控菌株進(jìn)行檢測，評估兩個機(jī)型結(jié)果整體一致率，可接受標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控菌株藥敏結(jié)果應(yīng)在CLSI規(guī)定范圍內(nèi)，驗證的質(zhì)控菌株準(zhǔn)確度為100%。驗證的臨床菌株，CA≥90％，EA≥90％（適用時）。

4.5精密度

申請人應(yīng)依據(jù)預(yù)期用途，選擇至少5個代表性的菌株（質(zhì)控或臨床菌株），每株檢測至少10次。定性結(jié)果考察S、I、R結(jié)果解釋的可重復(fù)性，可接受標(biāo)準(zhǔn)至少≥95%結(jié)果一致。定量結(jié)果考察MIC的可重復(fù)性，可接受誤差細(xì)菌為±1個梯度稀釋度，真菌為±2個梯度稀釋度，可接受標(biāo)準(zhǔn)至少≥95%結(jié)果一致。

精密度包括重復(fù)性，批間差，再現(xiàn)性。再現(xiàn)性應(yīng)考慮不同時間、操作者、地點等影響精密度的條件，設(shè)計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價。

5.穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括實時穩(wěn)定性（貨架有效期）、使用穩(wěn)定性（如適用）、運輸穩(wěn)定性等，注冊申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

上述研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】項中載明。

6.陽性判斷值研究

列表明確藥物敏感性判斷標(biāo)準(zhǔn)，包括微生物種類，抗微生物藥物，MIC折點（mg/L）或抑制圈直徑（mm）折點。明確產(chǎn)品研發(fā)設(shè)計時依據(jù)的折點及其引用的具體指南，如來源于CLSI，EUCAST或FDA。并將研發(fā)設(shè)計依據(jù)的折點與現(xiàn)行指南中折點進(jìn)行比較，如折點發(fā)生變化，評估抗微生物濃度范圍是否適用于新的折點，以及對當(dāng)前臨床用藥的影響。

定量產(chǎn)品明確產(chǎn)品的檢出范圍與現(xiàn)行折點的覆蓋關(guān)系，一般要求至少設(shè)定為濃度下限需低于敏感折點（S）2個稀釋度，濃度上限應(yīng)涵蓋耐藥折點（R）。

（四）臨床試驗

臨床試驗的開展、方案的制定以及小結(jié)和報告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。下面僅說明該類產(chǎn)品臨床試驗中應(yīng)關(guān)注的重點問題。

1.臨床試驗機(jī)構(gòu)的選擇

臨床試驗應(yīng)選擇不少于2家（含2家）臨床試驗機(jī)構(gòu)，按照相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求開展臨床試驗。臨床試驗機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)盡量考慮試驗體外診斷試劑的特點和預(yù)期用途，綜合流行病學(xué)背景，受試者的選擇具有一定的地域代表性。且臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)具有抗微生物藥物敏感性檢測的優(yōu)勢，實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)，熟悉評價方案。

2.研究方法

申請人應(yīng)選擇參考方法（肉湯稀釋法或瓊脂稀釋法），參考方法操作規(guī)程應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。采用試驗體外診斷試劑與之進(jìn)行對比試驗研究，評價本產(chǎn)品的臨床性能。

試驗體外診斷試劑抗微生物藥物濃度設(shè)置應(yīng)有充分的依據(jù)，選擇的參考方法的濃度范圍應(yīng)為連續(xù)濃度，應(yīng)在覆蓋試驗體外診斷試劑的濃度的基礎(chǔ)上考慮試驗檢測誤差。

臨床試驗方案中應(yīng)對不一致結(jié)果的復(fù)核方法進(jìn)行規(guī)定，包括但不限于復(fù)核方法的選擇，復(fù)核結(jié)果的處理等，對不一致樣本復(fù)核方法的設(shè)計應(yīng)提供合理的依據(jù)。

臨床試驗應(yīng)選擇合理的質(zhì)控菌株對試驗體外診斷試劑和對比方法進(jìn)行質(zhì)控，用于質(zhì)量控制的菌株應(yīng)滿足相關(guān)說明書或CLSI等文件的相關(guān)要求。

3.適用人群和樣本類型

臨床試驗受試者應(yīng)包括各種可能有病原微生物感染的人群。

微生物驗證范圍的考慮：對于每種抗微生物藥物，公認(rèn)的折點設(shè)定參考文件對微生物分別列舉了不同的條目，臨床試驗應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品微生物檢測范圍對抗微生物藥物適用的不同條目分別進(jìn)行分類驗證，原則上，菌株的分類驗證應(yīng)考慮以下原則：（1）折點不同時，均應(yīng)分別統(tǒng)計；（2）折點相同時，不同菌屬需分別統(tǒng)計，同一菌屬/同一菌種原則上可以匯總統(tǒng)計（如在不同條目中，應(yīng)具體分析是否可以匯總統(tǒng)計）。每種分類的情形，均應(yīng)納入常見菌種。每種分類情形下均應(yīng)有耐藥菌株，如耐藥菌株數(shù)量不足，應(yīng)有合理依據(jù)。

試驗體外診斷試劑稀釋范圍內(nèi)的菌株應(yīng)盡量納入。

一般采用的樣本類型為臨床分離株，注明臨床樣本為新鮮樣本或既往樣本，臨床試驗應(yīng)盡量納入新鮮樣本。

4.臨床試驗評價指標(biāo)和樣本量

4.1準(zhǔn)確性的臨床評價指標(biāo)

對于定性產(chǎn)品，可選擇適合的評價指標(biāo)，如敏感/中介/耐藥各等級符合率等。

對于定量產(chǎn)品，可選擇適合的評價指標(biāo)，如分類一致率、基本一致率、可評價菌株的基本一致率、偏倚等，選擇合理統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行樣本量估算，并提供統(tǒng)計學(xué)方法的選擇依據(jù)。

4.2不一致樣本的臨床評價指標(biāo)

一般可選擇微小誤差、重大誤差和極重大誤差等指標(biāo)，對試驗體外診斷試劑和對比方法的不一致樣本進(jìn)行評價。

4.3樣本量

按照公認(rèn)的折點設(shè)定參考文件對微生物的分類分別進(jìn)行驗證，每種分類情形下都要滿足統(tǒng)計學(xué)要求。

申請人可選擇適合的評價指標(biāo)和統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行樣本量計算，樣本量估算參數(shù)應(yīng)有充分的依據(jù)，并提供統(tǒng)計學(xué)方法的選擇依據(jù)。特別是對于耐藥菌株的估算，應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)。

對于定性產(chǎn)品，建議敏感/耐藥符合率不低于90%；極重大錯誤下限不高于1.5%，上限不高于7.5%。

對于定量產(chǎn)品，建議EA和CA不低于90%；極重大錯誤下限不高于1.5%，上限不高于7.5%。

此外，建議重大錯誤≤3%。樣本量估算過程中需要考慮臨床試驗中微生物生長失敗樣本，一般不應(yīng)高于10%。

5.臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

5.1臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

對于每種抗微生物藥物的每種分類情形，試驗體外診斷試劑與對比方法的一致性評價，應(yīng)采用R×C表的形式，分別列表總結(jié)兩種方法的MIC檢測結(jié)果，以及藥敏分類結(jié)果，并據(jù)此計算基本一致率、可評價菌株的基本一致率、分類一致率、各等級符合率、微小錯誤/誤差、重大錯誤/誤差和極重大錯誤/誤差等指標(biāo)及其95%置信區(qū)間。此外，每種不同分類情形的統(tǒng)計分析中，應(yīng)計算每種分類下菌種的性能（敏感、中介、耐藥的菌株數(shù)量，以及上述性能指標(biāo)），此外，應(yīng)對入組菌種進(jìn)行偏倚分析。

5.2對于不一致樣本的處理

對于所有的不一致樣本，應(yīng)按照方案要求進(jìn)行復(fù)核，并結(jié)合復(fù)核結(jié)果以及其他臨床信息進(jìn)行詳細(xì)分析。

對于復(fù)核結(jié)果不建議納入統(tǒng)計分析。

6.其他需考慮的情形：

6.1由于該類產(chǎn)品組成中可能包含多種抗微生物藥物，如適用可考慮采用以下方式提供相應(yīng)的臨床證據(jù)：

如申請人具有既往已獲得注冊證的同類產(chǎn)品，且此次申報的試驗體外診斷試劑主要組成成分中的抗微生物藥物與申請人既往已上市同類產(chǎn)品主要組成成分中的抗微生物藥物完全相同，申請人可提供既往已上市產(chǎn)品抗微生物藥物的臨床資料支持試驗體外診斷試劑中相同抗微生物藥物成分的支持資料。

此處所指的試驗體外診斷試劑與申請人既往已獲證產(chǎn)品的抗微生物藥物完全相同，是指抗微生物藥物成分，抗微生物藥物濃度，抗微生物藥物濃度梯度設(shè)置，生產(chǎn)工藝，原材料供應(yīng)，質(zhì)量控制，生產(chǎn)地址等完全相同。

申請人應(yīng)提供以上各要素完全相同的證據(jù)，如可論證該抗微生物藥物完全相同，可提供既往產(chǎn)品的臨床試驗資料(包括倫理批件，臨床試驗方案、臨床試驗小結(jié)和報告)作為支持該抗微生物藥物上市的臨床證據(jù)。

6.2如產(chǎn)品涉及不同的判讀方式（人工判讀/機(jī)器判讀），臨床試驗可以以一種檢測方式驗證為主。對于其他判讀方式，請結(jié)合臨床前研究進(jìn)行分析，如有必要，應(yīng)對其他不同的判讀方式分別進(jìn)行的臨床驗證。

7.倫理學(xué)要求

臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應(yīng)充分考慮臨床試驗用樣本的獲得和試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見。

8.臨床試驗方案

體外診斷試劑臨床試驗應(yīng)按照同一臨床試驗方案在多家臨床試驗機(jī)構(gòu)開展，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床試驗機(jī)構(gòu)的實驗室內(nèi)并由該實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進(jìn)程。

試驗方案應(yīng)確定嚴(yán)格的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已入選的樣本被排除出臨床試驗都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程和結(jié)果判定時，應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各臨床試驗機(jī)構(gòu)選用的對比方法應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

臨床試驗開始前，建議進(jìn)行臨床試驗的培訓(xùn)，以熟悉并掌握相關(guān)試驗方法的操作、儀器、技術(shù)性能等，最大限度控制試驗誤差。整個試驗過程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

9.臨床試驗小結(jié)和報告

應(yīng)對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。

應(yīng)提供試驗體外診斷試劑和對比方法的質(zhì)控菌株檢測記錄表，包括質(zhì)控菌株、菌株來源、檢測日期、檢測結(jié)果等信息。

應(yīng)提供數(shù)據(jù)匯總表，包括年齡，性別，臨床背景信息，樣本類型(包括樣本來源)，試驗體外診斷試劑檢測結(jié)果，對比方法檢測結(jié)果，不一致樣本檢測結(jié)果等。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，進(jìn)口體外診斷試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書中相關(guān)技術(shù)內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

抗微生物藥物敏感性檢測試劑說明書編寫應(yīng)重點關(guān)注以下內(nèi)容。

1.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

1.1該產(chǎn)品用于定性或定量檢測臨床分離的XXX微生物的藥物敏感性檢測或XXX藥物檢測，適用范圍應(yīng)結(jié)合申報產(chǎn)品的臨床性能的確認(rèn)情況進(jìn)行描述。

1.2應(yīng)闡述與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

2.【檢驗原理】

描述藥物敏感性檢測方法、原理等。

描述試劑盒的技術(shù)原理，如反應(yīng)體系中包含哪些類型的反應(yīng)（如鑒定、藥物敏感性等），如何得到最終的結(jié)果。

3.【主要組成成分】

3.1詳細(xì)說明試劑盒內(nèi)組分，如藥物及縮寫或代碼，藥物濃度，培養(yǎng)基，顯色液，可圖示包被的藥物或底物及其分布。

3.2試劑盒中不包含但對該項檢測必須的組分，應(yīng)列出相關(guān)試劑的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱以及備案憑證號或注冊證號（如有）等信息。

4.【儲存條件及有效期】

試劑盒的實時穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性（如適用）、運輸穩(wěn)定性、凍融次數(shù)要求（如涉及）等。

4.1對試劑盒的實時穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性（如適用）等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等影響穩(wěn)定性的條件。如試劑需要配制，則應(yīng)對配制后的試劑的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

4.2如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

4.3對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

4.4注明生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標(biāo)簽）。    

5.【適用儀器】

說明可適用的儀器及型號，不能泛指某一系列儀器，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

6.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容

6.1樣本要求：應(yīng)注明樣本要求（如樣本應(yīng)為臨床分離的純菌落）。

6.2樣本培養(yǎng)條件要求：應(yīng)注明樣本培養(yǎng)條件及時間，對于凍存菌種有無要求（如凍存菌株需要活化并傳代后使用，傳代代次要求）。

6.3樣本活化用培養(yǎng)基要求：應(yīng)注明活化菌株用培養(yǎng)基有無要求。

6.4樣本保存條件：應(yīng)注明臨床分離純菌的培養(yǎng)后保存條件。

6.5樣本制備后（菌懸液）保存條件：應(yīng)注明菌懸液保存條件。

上述描述均應(yīng)建立在相關(guān)性能評價及穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上。

7.【檢驗方法】

描述自動分析的工作流程或者詳細(xì)說明試驗操作的各個步驟，例如：

7.1詳細(xì)說明各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的處理程序、試劑的使用方法（自動/半自動/手工）、注意事項等。

7.2詳細(xì)描述待測樣本菌懸液制備方法，包括步驟及注意事項。

7.3描述接種量：加樣體積、順序等。

7.4描述手工或上機(jī)操作等。

7.5質(zhì)量控制方法：描述質(zhì)量控制的建議及相關(guān)操作步驟等,包括對照孔的設(shè)置，接種菌株純度要求，以質(zhì)量控制表的形式推薦質(zhì)控微生物及已知的結(jié)果和濃度范圍。

8.【陽性判斷值】

明確陽性判斷值確定的參考文件，以列表形式明確藥物折點。

9.【檢驗結(jié)果的解釋】

針對適用的參考文件，對每個抗微生物藥物提供結(jié)果解釋，包括定性或MIC結(jié)果。舉例說明異常結(jié)果，無效結(jié)果，并進(jìn)一步建議。

10.【檢驗方法局限性】

對于特定結(jié)果，或不可接受結(jié)果，或不一致結(jié)果給出補充試驗的建議。

對于抗微生物藥物臨床性能不可接受、耐藥菌株驗證不充分、設(shè)置濃度不能覆蓋折點濃度、微生物生長失敗超過10%等情形，應(yīng)進(jìn)行說明。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

描述產(chǎn)品性能，包括以下內(nèi)容：

11.1準(zhǔn)確性：說明準(zhǔn)確性評價結(jié)果。

11.2精密度：說明精密度的評價結(jié)果，如：重復(fù)性、批間差、再現(xiàn)性等性能。

11.3 臨床性能：對臨床試驗結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。

12.【注意事項】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

12.1如產(chǎn)品出現(xiàn)某些顯性性狀時，應(yīng)提示相應(yīng)的措施，如包裝袋破損不得使用等。

12.3臨床實驗室應(yīng)嚴(yán)格遵守國家生物安全相關(guān)法律法規(guī)，對使用的板卡進(jìn)行規(guī)范處理等。

（六）質(zhì)量管理體系文件

質(zhì)量管理體系文件主要包括生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序質(zhì)量、管理體系的測量/分析/改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查文件。申請人應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)要求建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，確保產(chǎn)品在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)。

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[11]YY/T 0688.2-2010，臨床實驗室檢測和體外診斷系統(tǒng) 感染病源體敏感性試驗與抗菌劑敏感性試驗設(shè)備的性能評價 第2部分：抗菌劑敏感性試驗設(shè)備的性能評價[S].

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