根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2023年度醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，2023年11月11日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，一起看正文。

彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)彈簧圈系統(tǒng)開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)彈簧圈系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)彈簧圈系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本審評(píng)要點(diǎn)適用于常規(guī)設(shè)計(jì)的彈簧圈系統(tǒng)，通常由彈簧圈和輸送系統(tǒng)組成，臨床用于顱內(nèi)和外周血管的動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)靜脈瘺的填塞。

彈簧圈線圈通常由鉑鎢合金或鉑銥合金制成；推送桿芯通常由不銹鋼制成；該產(chǎn)品分類編碼為13-06-08，管理類別為Ⅲ類。

與境內(nèi)已上市產(chǎn)品相比，若產(chǎn)品具有全新的設(shè)計(jì)和適用范圍時(shí)，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和非臨床研究不能證明申報(bào)產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)獲得臨床數(shù)據(jù)。

二、同品種臨床評(píng)價(jià)的基本要求

（一）同品種醫(yī)療器械的選擇

注冊(cè)申請(qǐng)人通過(guò)同品種比對(duì)方式開(kāi)展彈簧圈系統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行比對(duì)，宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征（如材料、設(shè)計(jì)等）相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。需要選擇多個(gè)同品種產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)充分說(shuō)明理由，與每一個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比時(shí)建議考慮對(duì)比全部項(xiàng)目。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對(duì)比

對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品和對(duì)比器械在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容對(duì)比（包括但不限于）：

1.適用人群，如年齡等。

2.     適用部位/適應(yīng)證：

不同類型的彈簧圈可能會(huì)有不同的預(yù)期用途，如顱內(nèi)和外周血管的動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)靜脈瘺等。在選擇同品種產(chǎn)品時(shí)，不同適用部位（顱內(nèi)和外周血管）應(yīng)分別選擇進(jìn)行比對(duì)。

3.     適用的疾病階段和程度，如動(dòng)脈瘤出血急性期等。

4.     使用方法，如手術(shù)入路、解脫方式、需符合診療指南的相關(guān)要求等。

5.     禁忌證、警告及預(yù)防措施。

6.     其他，如特殊設(shè)計(jì)或涂層功能的宣稱，如膨脹芯絲的功能等。

（三）技術(shù)特征的對(duì)比

申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械技術(shù)特征對(duì)比著重關(guān)注以下對(duì)比內(nèi)容，包括但不限于：

1. 結(jié)構(gòu)組成

彈簧圈系統(tǒng)的可植入部分一般包括：彈簧圈絲體、抗解旋結(jié)構(gòu)、親水性芯體（如有）、微纖毛（如有）等。

輸送系統(tǒng)部分一般包括：樞紐接頭、導(dǎo)入套管、推送桿（顯影標(biāo)記）、與彈簧圈的連接部位（解脫區(qū)域）、輔助部件（如有）等。

2. 產(chǎn)品設(shè)計(jì)和關(guān)鍵尺寸

2.1尺寸：彈簧圈長(zhǎng)度，初級(jí)圈直徑，彈簧圈第一圈直徑/彈簧圈直徑，推送桿長(zhǎng)度、直徑；

2.2形態(tài)：初級(jí)圈、二級(jí)圈形態(tài)和彈簧圈尖端構(gòu)形。其中次級(jí)結(jié)構(gòu)二維形態(tài)包括球形、復(fù)合形、螺旋形、鉆石形等；三維形態(tài)，包括立體型、鳥(niǎo)巢型等（見(jiàn)圖1、圖2、圖3）。

2.3特殊設(shè)計(jì)：如含水凝膠膨脹芯絲彈簧圈可考慮比較溶脹性能,微纖毛彈簧圈可考慮比較纖維毛長(zhǎng)度、分布情況、附著機(jī)制和纖維毛連接牢固度,親水涂層可考慮比較涂層完整性等。

2.4解脫方式及機(jī)理：如電解脫、機(jī)械解脫、熱熔解脫、水解脫等。應(yīng)提供彈簧圈及解脫區(qū)域的裝配連接方式及解脫機(jī)理的可靠性研究。

3. 產(chǎn)品性能要求

根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征選取典型性型號(hào)對(duì)比性能要求。多數(shù)情況下，有行業(yè)公認(rèn)的接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，如有已發(fā)布的國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)。該性能可不進(jìn)行對(duì)比，提供產(chǎn)品自身符合要求的驗(yàn)證資料。如物理性能中的彈簧圈二級(jí)形狀保持試驗(yàn)、彈簧圈和推送桿耐腐蝕性、推送桿抗破裂性、推送桿抗彎曲性、彈簧圈系統(tǒng)及各組件的可追蹤性能和重復(fù)定位性能、微粒控制、成籃性能（若適用）、溶脹性能（若適用）等。

其他性能指標(biāo)建議與同品種器械在相同試驗(yàn)條件下對(duì)比實(shí)測(cè)值，測(cè)試結(jié)果應(yīng)非劣于同品種器械。帶或不帶纖毛彈簧圈、不同二/三維形態(tài)彈簧圈需分別進(jìn)行對(duì)比。申請(qǐng)人需選取合理的規(guī)格型號(hào)作為典型性產(chǎn)品。常見(jiàn)的指標(biāo)一般包括:

3.1彈簧圈抗解旋強(qiáng)度；

可使用拉力機(jī)測(cè)定拉伸彈簧圈直至使其開(kāi)始出現(xiàn)解旋狀態(tài)或抗解旋絲斷裂的過(guò)程中的最大力。

3.2 彈簧圈系統(tǒng)解脫性能（解脫時(shí)間）；

測(cè)定使彈簧圈從推送桿上順利解脫所需要的時(shí)間。

3.3 彈簧圈系統(tǒng)解脫區(qū)連接強(qiáng)度（抗拉強(qiáng)度）；

可使用拉力機(jī)測(cè)定拉伸彈簧圈和推送桿，使兩者發(fā)生分離的過(guò)程中的最大力。

3.4彈簧圈系統(tǒng)模擬使用性能（推送性能、回撤性能和反復(fù)釋放疲勞）；

推送力：評(píng)價(jià)將彈簧圈系統(tǒng)沿微導(dǎo)管推送的能力?？刹捎枚ㄐ栽u(píng)價(jià)的方式，也可采用對(duì)推送過(guò)程中的力（推送力）進(jìn)行定量評(píng)價(jià)的方式。

回撤性能：評(píng)價(jià)將彈簧圈系統(tǒng)從微導(dǎo)管中撤出的能力。

反復(fù)釋放疲勞：評(píng)價(jià)將彈簧圈推出微導(dǎo)管然后撤回并反復(fù)進(jìn)行以上操作的情況下，彈簧圈保持完整性的能力。

（四）論證差異不對(duì)安全有效性產(chǎn)生不利影響

使用同品種對(duì)比路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，若同品種產(chǎn)品是申報(bào)產(chǎn)品的前代產(chǎn)品（同一注冊(cè)申請(qǐng)人），申報(bào)產(chǎn)品是前代產(chǎn)品的改進(jìn)，其結(jié)構(gòu)組成、材料、設(shè)計(jì)、性能指標(biāo)等方面基本保持一致，通過(guò)臺(tái)架試驗(yàn)可證明其安全有效性的，可僅提交臺(tái)架試驗(yàn)資料。例如模擬血管內(nèi)的輸送和回撤性能試驗(yàn)、彈簧圈解脫性能試驗(yàn)等。

若與非前代產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)，或與前代產(chǎn)品的差異不能用臺(tái)架試驗(yàn)解決時(shí)，需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。動(dòng)物試驗(yàn)可以模擬臨床較嚴(yán)苛情況，通過(guò)病理學(xué)檢查等手段觀察可能的損傷和不良事件，評(píng)價(jià)臨床較極端情況下產(chǎn)品的安全有效性。因此具有良好質(zhì)量的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能成為申報(bào)產(chǎn)品的主要支持性證據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)推薦設(shè)立對(duì)照組，建議選用同品種產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品，以判定動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果的可接受性。申請(qǐng)人需充分論述動(dòng)物試驗(yàn)樣本量的選擇理由。

申請(qǐng)人需闡述動(dòng)物試驗(yàn)中選取的產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)的代表性，一般情況下帶或不帶纖毛彈簧圈、與同品種對(duì)比相同的二/三維形態(tài)彈簧圈、全新的二/三維形態(tài)彈簧圈應(yīng)分別選取代表性型號(hào)。代表性型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)按臨床使用的實(shí)際情形進(jìn)行驗(yàn)證，若申請(qǐng)人宣稱不同型號(hào)產(chǎn)品間有配合使用的情況，需在動(dòng)物試驗(yàn)中驗(yàn)證。

1．動(dòng)物模型的選擇和建立

申請(qǐng)人應(yīng)考慮選取動(dòng)物種類和數(shù)量的代表性和合理性，一般可選擇大動(dòng)物如豬、犬作為試驗(yàn)動(dòng)物。動(dòng)物模型的選擇應(yīng)與申報(bào)的適用范圍相適應(yīng)，其中，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型試驗(yàn)可覆蓋顱內(nèi)和外周的動(dòng)脈瘤、血管畸形和動(dòng)靜脈瘺的適用范圍。建議建立動(dòng)脈瘤病理模型，申請(qǐng)人需明確模型建立后的信息，包括瘤體的尺寸、體積、形態(tài)（瘤體長(zhǎng)度、瘤頸寬度和瘤頸比）、載瘤動(dòng)脈直徑大小等信息。如適用于血管填塞，建議選擇合適的靶血管，明確靶血管的尺寸、形態(tài)等信息。外周血管填塞試驗(yàn)可覆蓋外周動(dòng)靜脈填塞和動(dòng)靜脈瘺的適用范圍。動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品體內(nèi)應(yīng)用的安全有效性，若申請(qǐng)人宣稱申報(bào)產(chǎn)品需配合其他器械使用，應(yīng)按臨床實(shí)際使用情況開(kāi)展驗(yàn)證，申請(qǐng)人需論述動(dòng)物模型的適用性。

目前國(guó)內(nèi)外也有選擇兔作為動(dòng)物模型開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)的情形，一般情況下兔模型中兔頸總動(dòng)脈的血管直徑和迂曲度可一定程度上模擬人體血管情況，但由于兔體型較小，在血流動(dòng)力學(xué)如血液流量、血壓等方面難以模擬人體情況，因此申請(qǐng)人應(yīng)謹(jǐn)慎使用兔模型，兔模型一般用于基于前代產(chǎn)品的變更產(chǎn)品，申請(qǐng)人需基于產(chǎn)品變更的情況和兔模型的適用性、局限性，充分論述選用兔模型的合理性。

2．血管的選擇

動(dòng)物試驗(yàn)中選擇的靶血管應(yīng)盡可能模擬臨床人體顱內(nèi)血管或外周血管的特征，申請(qǐng)人應(yīng)確保選擇的血管應(yīng)能覆蓋擬申報(bào)的適用范圍，需從血管直徑、血管迂曲度、血管壁特征和血流動(dòng)力學(xué)等方面論述所選擇血管的代表性。以豬模型為例，若申報(bào)顱內(nèi)血管的適應(yīng)證，所選擇的血管應(yīng)為受試動(dòng)物顱內(nèi)供血的血管，可以考慮選擇頸動(dòng)脈，若申報(bào)外周血管的適應(yīng)證肱動(dòng)脈、腎動(dòng)脈以及其他適宜的血管。申請(qǐng)人應(yīng)逐一說(shuō)明靶血管的選擇理由和依據(jù)。每個(gè)動(dòng)物可選擇多個(gè)血管進(jìn)行試驗(yàn)，動(dòng)物試驗(yàn)中可以選用不同解剖學(xué)部位的血管共同驗(yàn)證產(chǎn)品安全有效性。

3．評(píng)價(jià)指標(biāo)

作為主要的支持性資料之一，動(dòng)物試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)盡可能客觀、全面。試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)分別評(píng)價(jià)動(dòng)脈瘤和血管在使用申報(bào)產(chǎn)品封堵和填塞的安全性和/或有效性。根據(jù)各指標(biāo)的觀察時(shí)間點(diǎn)，顱內(nèi)彈簧圈的動(dòng)物試驗(yàn)隨訪時(shí)間通常不少于180天，外周彈簧圈隨訪時(shí)間通常不少于90天。隨訪時(shí)間一般包括術(shù)中、術(shù)后即刻、30天、90天（外周）或180天（顱內(nèi)）。建議申請(qǐng)人在所有隨訪時(shí)間點(diǎn)觀察安全性指標(biāo)，在術(shù)后即刻、30天及最終隨訪時(shí)間點(diǎn)觀察影像學(xué)指標(biāo)，在最終隨訪時(shí)間點(diǎn)觀察病理組織學(xué)和病理學(xué)相關(guān)指標(biāo)。評(píng)價(jià)內(nèi)容一般包括：

3.1安全性評(píng)價(jià)

3.1.1急性并發(fā)癥（e.g.瘤體破裂，植入段血管損傷、阻塞、意外血栓形成，周圍組織血腫）；

3.1.2評(píng)價(jià)手術(shù)過(guò)程和隨訪期間動(dòng)物健康情況;

3.2有效性評(píng)價(jià)

3.2.1術(shù)后即刻血流動(dòng)力學(xué)變化（造影觀察靶血管血流情況）；

3.2.2隨訪期內(nèi)動(dòng)脈瘤封堵/血管填塞情況（e.g.栓塞狀態(tài)如Raymond評(píng)分、瘤體體積栓塞率（植入彈簧圈體積/瘤體體積）、血管再通等）；

3.2.3病理組織學(xué)檢查（e.g.術(shù)后短期：機(jī)化血栓和動(dòng)脈瘤內(nèi)纖維化情況，血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋、動(dòng)脈瘤內(nèi)結(jié)締組織沉積情況；術(shù)后長(zhǎng)期：載瘤動(dòng)脈管腔通暢、無(wú)組織侵犯管腔生長(zhǎng)等）和血液生化檢查（血常規(guī)等）

3.3可操作性評(píng)價(jià)

包括系統(tǒng)的輸送和回撤性能、解脫性能（解脫時(shí)間、分離性）、系統(tǒng)的可視性等；

3.4病理學(xué)檢查

一般包括重要器官和組織，如血管、心臟、腦、雙側(cè)腎臟、脾臟、肝臟、肺、舌、淋巴等。

三、同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)

彈簧圈系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)較高，建議優(yōu)先選擇已上市的前代產(chǎn)品或具有長(zhǎng)期臨床安全應(yīng)用史的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。該類產(chǎn)品積累了一定的臨床數(shù)據(jù)，含有較多公開(kāi)的臨床數(shù)據(jù)，如臨床文獻(xiàn)，其在真實(shí)的臨床實(shí)踐環(huán)境中的安全有效性較為確切。

彈簧圈系統(tǒng)同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)常包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)類型。

（一）有效性數(shù)據(jù)

對(duì)于彈簧圈系統(tǒng)，有效性臨床數(shù)據(jù)可參考以下關(guān)鍵要素提取數(shù)據(jù)：

1.患者信息：性別、年齡、疾病類型、使用器械、隨訪時(shí)間及其他影響臨床結(jié)局的特征等；

2.產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱；型號(hào)（若有）等；

3.研究設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)類型、樣本量、OCEBM等級(jí)；

4.評(píng)價(jià)指標(biāo)：完全閉塞/Raymond Roy閉塞分類、血管再通、再次治療、改良Rankin量表（mRS）、視覺(jué)模擬量表（VAS）、Barthel指數(shù)、格拉斯哥昏迷評(píng)分量表、Hunt和Hess分級(jí)、NIHSS。

如上所述，彈簧圈系統(tǒng)產(chǎn)品有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)種類較多，在收集和分析同品種醫(yī)療器械有效性數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)分別對(duì)適宜的評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。

（二）安全性數(shù)據(jù)

常見(jiàn)的彈簧圈系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)列舉如下：

1.與器械相關(guān)：器械斷裂/故障/失效、彈簧圈位移、分離失敗、提前解脫、定位困難、進(jìn)入載瘤血管、彈簧圈疝、彈簧圈球上血栓等；

2.與手術(shù)相關(guān)：血栓栓塞事件/出血、出血、動(dòng)脈瘤破裂、血管夾層/穿孔/損傷、血管閉塞、梗塞/卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、血管痙攣、神經(jīng)功能損傷、感染、腦積水、疼痛、心肌梗死、死亡及其它；

不良事件信息：建議以表格的形式提供各國(guó)上市時(shí)間、不良事件類別及數(shù)量、與產(chǎn)品相關(guān)性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結(jié)果等。

四、參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第73號(hào)[Z]

[2]《中國(guó)顱內(nèi)未破裂動(dòng)脈瘤診療指南》

[3]《中國(guó)顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤診療指南》

[4]《血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中國(guó)指南》

[5]《血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的中國(guó)專家共識(shí)》

[6]《顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)介入治療中國(guó)專家共識(shí)》

[7]美國(guó)FDA血管和神經(jīng)血管栓塞器械指南

[8]YYT 1748-2021,《神經(jīng)血管植入物 顱內(nèi)彈簧圈》[S]

[9]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第75號(hào).[10]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證:國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第75號(hào).