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一次性使用血液灌流器注冊(cè)申報(bào)資料常見(jiàn)問(wèn)題及分析
發(fā)布日期:2024-09-21 20:16瀏覽次數(shù):226次
一次性使用血液灌流器在我國(guó)屬于第三類醫(yī)療器械注冊(cè)產(chǎn)品,分類編碼為10-01-06,常采用活性炭或吸附樹(shù)脂為吸附劑,配合血液灌流裝置供血液灌流使用,清除患者體內(nèi)毒物代謝產(chǎn)物及中毒藥物。由于一次性使用血液灌流器產(chǎn)品臨床使用風(fēng)險(xiǎn)較高,申請(qǐng)人對(duì)于醫(yī)療器械注冊(cè)資料要求不明導(dǎo)致注冊(cè)申報(bào)周期延長(zhǎng),為加快該產(chǎn)品注冊(cè)上市,本文對(duì)其注冊(cè)資料中的重點(diǎn)、難點(diǎn)和常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析。

引言:一次性使用血液灌流器在我國(guó)屬于第三類醫(yī)療器械注冊(cè)產(chǎn)品,分類編碼為10-01-06,常采用活性炭或吸附樹(shù)脂為吸附劑,配合血液灌流裝置供血液灌流使用,清除患者體內(nèi)毒物代謝產(chǎn)物及中毒藥物。由于一次性使用血液灌流器產(chǎn)品臨床使用風(fēng)險(xiǎn)較高,申請(qǐng)人對(duì)于醫(yī)療器械注冊(cè)資料要求不明導(dǎo)致注冊(cè)申報(bào)周期延長(zhǎng),為加快該產(chǎn)品注冊(cè)上市,本文對(duì)其注冊(cè)資料中的重點(diǎn)、難點(diǎn)和常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析。

一次性使用血液灌流器注冊(cè).jpg

一、一次性使用血液灌流器注冊(cè)資料常見(jiàn)問(wèn)題概述

數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)申報(bào)資料常見(jiàn)問(wèn)題如下:①申請(qǐng)表中結(jié)構(gòu)組成不全,漏寫(xiě)、缺項(xiàng)現(xiàn)象比較普遍。適用范圍不恰當(dāng),過(guò)大或過(guò)小,部分存在虛假?gòu)V告用語(yǔ)。②綜述資料描述不全面,注冊(cè)單元?jiǎng)澐植环弦?guī)定,與已上市產(chǎn)品比較的優(yōu)劣判斷不足,支持資料欠缺。③原材料不符合醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)或藥典要求。④研究不夠充分,如無(wú)吸附性能研究;生物學(xué)性能研究缺植入、亞慢性毒性研究和遺傳毒性研究等;包裝研究不規(guī)范,如模擬運(yùn)輸條件下包裝研究?jī)H見(jiàn)堆碼和跌落,缺耐壓、振動(dòng)、沖擊、人工搬運(yùn)等驗(yàn)證資料;宣稱的性能未進(jìn)行充分研究。⑤說(shuō)明書(shū)中缺乏相應(yīng)的警示信息和操作說(shuō)明,如撤灌流器的操作方法和時(shí)機(jī)提示等。⑥臨床評(píng)價(jià)資料中試驗(yàn)對(duì)象的納排標(biāo)準(zhǔn)、觀測(cè)指標(biāo)不明。⑦其他:如吸附靶物質(zhì)不明確或者和申報(bào)資料中內(nèi)容前后不一致。

二、一次性使用血液灌流器注冊(cè)常見(jiàn)問(wèn)題分析

針對(duì)目前申請(qǐng)人對(duì)于注冊(cè)監(jiān)管要求不清、申報(bào)資料論證不充分、補(bǔ)回資料問(wèn)題較多的情況,現(xiàn)詳細(xì)分析如下:

(一)申請(qǐng)表問(wèn)題

申請(qǐng)表中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成常由柱體、吸附劑和填充液組成,其中柱體由中筒、端蓋、密封蓋、壓蓋、濾網(wǎng)和密封圈組成,吸附劑可為活性炭、高分子樹(shù)脂等,填充液為注射用水。進(jìn)口產(chǎn)品需和原文說(shuō)明書(shū)以及我國(guó)相關(guān)文件規(guī)定保持一致,原材料和各種添加、涂層、粘合劑需要寫(xiě)明化學(xué)名稱,濾網(wǎng)孔徑大小需要注明。結(jié)構(gòu)組成中需要寫(xiě)明滅菌方式和“一次性使用”。

申請(qǐng)表中適用范圍需寫(xiě)明吸附的靶分子物質(zhì)或者分子量范圍、可耐受的壓力和建議的血流量。治療模式應(yīng)和臨床試驗(yàn)內(nèi)容一致,避免“特異性、高選擇性”等夸大的形容詞,避免虛假?gòu)V告用語(yǔ)如“強(qiáng)效”、“超強(qiáng)”等。

(二)綜述資料常見(jiàn)問(wèn)題

申請(qǐng)者在綜述資料中進(jìn)行同類或前代產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況比較內(nèi)容應(yīng)全面、詳細(xì),如果作為優(yōu)先、創(chuàng)新產(chǎn)品,應(yīng)體現(xiàn)與同類產(chǎn)品相比技術(shù)及臨床上的優(yōu)勢(shì)和創(chuàng)新點(diǎn)。注冊(cè)單元?jiǎng)澐謶?yīng)參考最新版《醫(yī)療器械分類目錄》和《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行編碼分類,分不同單元進(jìn)行注冊(cè)。

(三)原材料質(zhì)量控制資料常見(jiàn)問(wèn)題

原材料質(zhì)量控制資料應(yīng)詳細(xì)描述吸附劑合成過(guò)程,闡明各合成過(guò)程中引入的引發(fā)劑、交聯(lián)劑、催化劑、溶劑等組分,列明各組分的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和分子量、作用。描述各組分的來(lái)源、毒理學(xué)信息、符合的標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制要求以及質(zhì)量控制要求的確定依據(jù)?;钚蕴炕驑?shù)脂原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)補(bǔ)充如形狀、機(jī)械強(qiáng)度、孔隙率、孔徑及其分布、顆粒強(qiáng)度、顆粒直徑、比表面積等控制指標(biāo)。原材料應(yīng)符合所宣稱的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),注射用水應(yīng)符合《中國(guó)藥典(2020版)》要求。

(四)研究資料常見(jiàn)問(wèn)題

1. 生物相容性評(píng)價(jià)研究  

應(yīng)根據(jù)灌流器臨床接觸途徑及累計(jì)接觸時(shí)間,參考GB/T 16886.1-2022提供完整且全面的報(bào)告,有可能會(huì)漏掉植入、亞慢性毒性研究(≥28天)、遺傳毒性評(píng)價(jià)。

2.包裝驗(yàn)證研究  

一般會(huì)漏掉包裝加速老化研究,具體要求可參考YY/T 0681.1-2018《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分:加速老化試驗(yàn)指南》;模擬運(yùn)輸條件下包裝驗(yàn)證建議參考YY/T 0681.15-2019《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第15部分:運(yùn)輸容器和系統(tǒng)的性能試驗(yàn)》和GB/T19633系列標(biāo)準(zhǔn)。

3.吸附劑及吸附性能研究  

應(yīng)明確產(chǎn)品吸附原理、吸附對(duì)象(吸附目標(biāo)物質(zhì)),研究灌流時(shí)間與吸附量的關(guān)系,以及是否會(huì)吸附和降低血液中有益成分,提交研究吸附物質(zhì)分子量范圍、吸附量效圖譜等。應(yīng)和已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行全面比較,包括但不限于從吸附劑原材料、合成工藝(包括使用的助劑等)、吸附劑理化表征、吸附對(duì)象、吸附能力、殘留毒性等方面進(jìn)行全面深入比較;宣稱的吸附物質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行吸附量的比較;提交申報(bào)產(chǎn)品孔徑及孔徑分布數(shù)據(jù)及其驗(yàn)證報(bào)告,并確認(rèn)該孔徑數(shù)據(jù)離散性(不同孔徑特征)。并提交對(duì)宣稱物質(zhì)吸附性能試驗(yàn)的方法學(xué)選擇依據(jù)及來(lái)源,提交方法學(xué)驗(yàn)證資料。應(yīng)選擇合適的毒素,濃度建議參考臨床,檢測(cè)方法注意重現(xiàn)性。

4.可瀝濾物研究  

灌流器中的吸附劑在加工過(guò)程中一般會(huì)引入一些化學(xué)物質(zhì),如在“白球”制備、甲基化處理、功能化處理(再交聯(lián)、功能化、炭化等)或火棉膠(硝化纖維素)包裹、醇洗、酸洗、堿洗等處理,加裝濾網(wǎng)、生理鹽水、滅菌等處理過(guò)程中使用的如單體、溶劑、催化劑、交聯(lián)劑等,如二甲醚、甲醇、甲苯等 [24],還有可能的副產(chǎn)物如萘等,這些物質(zhì)具有一定潛在毒性并限量使用。申請(qǐng)人如果選有毒有害化學(xué)物質(zhì)在臨床實(shí)際使用過(guò)程中暴露量并非最大的產(chǎn)品,采用生理鹽水或者低濃度乙醇水(如30%)進(jìn)行浸提,則會(huì)導(dǎo)致其結(jié)果證據(jù)力不足。應(yīng)采用推薦的浸提溶液(如血液替代溶劑、浸提能力大于血液的浸提介質(zhì)如50-60%乙醇水]等,溶劑的選擇應(yīng)考慮擬研究物質(zhì)在溶劑中的溶解特性),在產(chǎn)品宣稱臨床使用最大和最小血液流速下,37℃循環(huán)最長(zhǎng)使用時(shí)間,檢測(cè)所有物質(zhì)(有機(jī)和無(wú)機(jī)物質(zhì))的溶出總量。并提交各物質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告。溶出量檢測(cè)應(yīng)參考《中國(guó)藥典》中方法學(xué)驗(yàn)證指導(dǎo)原則進(jìn)行驗(yàn)證(如系統(tǒng)適應(yīng)性、準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、檢測(cè)限、定量限、耐用性等),提供系統(tǒng)適應(yīng)性及方法驗(yàn)證中所有原始數(shù)據(jù)、圖譜、數(shù)據(jù)分析、結(jié)果及結(jié)論。提供擬研究物質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)與預(yù)期接觸途徑及接觸時(shí)間一致的可接受限度,可接受限度的推導(dǎo)可參考《GB/T 16886.17醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第17部分:可瀝濾物允許限量》,提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)原始文獻(xiàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(對(duì)于預(yù)期宣稱用于清除中毒藥物的產(chǎn)品或采用了全新吸附劑材料的產(chǎn)品,考慮動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究),并參考其臨床可接受限度并根據(jù)不同體質(zhì)量適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。如有未檢出物質(zhì),建議以檢測(cè)限數(shù)值計(jì)算并評(píng)估其安全性。

(五)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽常見(jiàn)問(wèn)題

需參照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》包含有關(guān)注意事項(xiàng)、警示以及提示性內(nèi)容進(jìn)行編制。說(shuō)明書(shū)中需包含以下內(nèi)容:①產(chǎn)品描述:和申請(qǐng)表要求一致,禁用宣傳性、虛假、夸大用語(yǔ),如“致病物質(zhì)吸附能力”、“可與其它血液凈化器聯(lián)合使用”、“可進(jìn)行全血或血漿灌流”、“達(dá)到凈化血液治療疾病的目的”等類似內(nèi)容。注明串聯(lián)使用器械信息,并應(yīng)和臨床試驗(yàn)結(jié)論一致;②提供產(chǎn)品圖示或操作步驟圖示;③寫(xiě)明產(chǎn)品的適用人群、使用時(shí)限、預(yù)期使用環(huán)境;④寫(xiě)明臨床使用方法和步驟;⑤警示信息:補(bǔ)充產(chǎn)品對(duì)人體有益物質(zhì)如白蛋白吸附導(dǎo)致相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提示,并給出建議的臨床安全使用頻率;產(chǎn)品在與血液透析器串聯(lián)使用時(shí),給出提前撤掉灌流器的操作方法和提示;在警示信息中補(bǔ)充延長(zhǎng)灌流時(shí)間并無(wú)獲益和/或增加有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的說(shuō)明并應(yīng)提交相應(yīng)研究資料;⑥注意事項(xiàng)和已知不良事件需結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)和臨床使用實(shí)際情況進(jìn)行編寫(xiě),推薦參考產(chǎn)品注冊(cè)指導(dǎo)原則;⑦滅菌方式中輻照滅菌需標(biāo)明輻照射線種類,如電子束或者γ射線等;⑧小標(biāo)簽樣稿上也需要注明滅菌方式、“一次性使用”。

(六)臨床評(píng)價(jià)常見(jiàn)問(wèn)題

該產(chǎn)品并未豁免臨床試驗(yàn),在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。建議不同目標(biāo)吸附物質(zhì)如急性中毒毒物大分子與腎衰竭患者體內(nèi)血液透析無(wú)法清除的廢物分子,由于其分子量大小不同,分不同注冊(cè)單元進(jìn)行臨床驗(yàn)證。入選標(biāo)準(zhǔn)可以設(shè)定為需要接受血液灌流治療的患者(包括急性中毒、肝衰竭、腎衰竭、自身免疫性疾病如銀屑病等適應(yīng)證中的一種,或者描述為吸附物質(zhì)分子量范圍)。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)可參考《心肺流轉(zhuǎn)系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《一次性血液灌流器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》制定相應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo),還應(yīng)觀察宣稱所有吸附物質(zhì)和血液有益成分吸附量的時(shí)間量效關(guān)系。

(七)其他常見(jiàn)問(wèn)題

其他常見(jiàn)問(wèn)題如具有新功能(新的吸附劑靶物質(zhì))、新設(shè)計(jì)、新創(chuàng)新型原材料、新加工工藝(含滅菌工藝)等的產(chǎn)品,參考《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》,分為不同注冊(cè)單元申報(bào);典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高、能夠覆蓋其他型號(hào)的產(chǎn)品,進(jìn)行全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè);所有組件均應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè),特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件;完成典型性產(chǎn)品檢測(cè)后,同一注冊(cè)單元其他型號(hào)可進(jìn)行差異性檢測(cè)。

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