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體外診斷試劑臨床試驗(yàn)詳細(xì)流程
發(fā)布日期:2019-05-21 00:00瀏覽次數(shù):19117次
根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定,申請第二類、第三類體外診斷試劑注冊,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。根據(jù)2018年第94號公告,現(xiàn)行有效的只有《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄(修訂)》和《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄(修訂)》,之前發(fā)布的相關(guān)免臨床目錄已經(jīng)廢止。

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定,申請第二類、第三類體外診斷試劑注冊,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。從2014年開始,國家局曾發(fā)布了三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械的目錄,但為了配合新修訂的《醫(yī)療器械分類目錄》,國家局組織對已發(fā)布的三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械(含體外診斷試劑)目錄進(jìn)行了修訂和匯總,根據(jù)2018年第94號公告,現(xiàn)行有效的只有《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄(修訂)》和《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄(修訂)》,之前發(fā)布的相關(guān)免臨床目錄已經(jīng)廢止。本文重點(diǎn)講述需進(jìn)行體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑試驗(yàn)流程。

體外診斷試劑臨床試驗(yàn).png

1. 起草臨床試驗(yàn)方案

在國家藥監(jiān)局于2014年9月11日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》及2018年11月22日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》中均對臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容、基本格式、試驗(yàn)方法、樣本量等作了詳細(xì)要求,以最新的征求意見稿為例,臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包含:

1. 一般信息(包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時間和人員等相關(guān)信息、申辦者相關(guān)信息等);

2. 臨床試驗(yàn)的背景資料;

3. 臨床試驗(yàn)?zāi)康模?/span>

4.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(包括臨床試驗(yàn)方法、臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的確定或?qū)Ρ仍噭┑倪x擇、確認(rèn)方法的選擇(如有)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估算、樣本量分配、臨床評價指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法等);

5. 臨床試驗(yàn)管理:包括臨床試驗(yàn)流程、偏倚的控制、臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理、樣本管理、不良事件可能性的分析、以及對不良事件和產(chǎn)品缺陷報告的規(guī)定等;

6. 對臨床試驗(yàn)方案修訂的規(guī)定;

7. 臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本(如有);

8. 其他需要說明的內(nèi)容。

方案設(shè)計(jì)的難點(diǎn)之一在于確定樣本量,這關(guān)系到入組樣本的控制、試驗(yàn)時間安排、費(fèi)用的預(yù)算等等重要事項(xiàng)。確定樣本量的原則就是結(jié)合產(chǎn)品的具體情況,滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。通常采用統(tǒng)計(jì)學(xué)公式進(jìn)行樣本量估算,一般以臨床性能得到充分評價為目標(biāo)。


2. 篩選臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

首先應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資質(zhì),目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)需要在“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息系統(tǒng)”已備案的機(jī)構(gòu)中選擇。但是由于系統(tǒng)啟用的時間不長,某些企業(yè)既往合作的機(jī)構(gòu)可能還未備案,以目前700余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說已經(jīng)能夠基本滿足一般的體外診斷產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)需求了。另一個問題是機(jī)構(gòu)已經(jīng)備案,但相關(guān)科室或主要研究者(PI)尚未備案,雖然法規(guī)沒有明確規(guī)定必須備案,但為了避免日后核查出現(xiàn)問題,建議與醫(yī)療機(jī)構(gòu)辦公室溝通,在系統(tǒng)中增加科室與研究者信息,根據(jù)同行反饋,一般一周內(nèi)即可完成。

其次在篩選臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)時,一定要結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際,充分了解產(chǎn)品目標(biāo)檢測物在該醫(yī)療機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)情況,避免需要長時間收集陽性樣本的情況出現(xiàn)。同時還應(yīng)考慮地域、人群分布等因素是否對試驗(yàn)有影響。在進(jìn)行多中心試驗(yàn)時,一般選擇綜合實(shí)力較強(qiáng)的機(jī)構(gòu)作為牽頭單位。


3. 確定合作意向,提交立項(xiàng)申請

初步選定機(jī)構(gòu)之后,即可聯(lián)系主要研究者溝通合作意向。體外診斷試劑的主要研究者通常為各個醫(yī)院的檢驗(yàn)科主任,其聯(lián)系方式在醫(yī)院官網(wǎng)即可查詢。除了基本的電話、郵件溝通以外,還應(yīng)該預(yù)約時間,攜帶詳細(xì)的產(chǎn)品資料(如產(chǎn)品說明書、研究者手冊、臨床試驗(yàn)方案等)上門拜訪,若條件允許,還可攜帶產(chǎn)品的樣品。

溝通時一定要充分了解科室的試驗(yàn)條件是否能滿足要求,人員專業(yè)、技術(shù)水平是否具備,本醫(yī)院的試驗(yàn)管理流程如何。其實(shí)還有重要的一點(diǎn)就是試驗(yàn)人員的積極性,這一點(diǎn)常在試驗(yàn)初期被忽略,而在開展試驗(yàn)時才發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)人員配合度不高,卻已經(jīng)難以挽回,導(dǎo)至臨床試驗(yàn)被動延遲。

與主要研究者確定合作意向之后,下一步則是向機(jī)構(gòu)辦公室提交立項(xiàng)申請,一般會給申辦方一份送審文件清單,以浙江省三甲醫(yī)院為例(下文同),資料齊全的情況下,兩周內(nèi)會通過立項(xiàng)審批。


4. 倫理審批

取得機(jī)構(gòu)辦公室的立項(xiàng)審批書后,應(yīng)立即向倫理辦公室倫理申請。因?yàn)橐话銇碚f每個醫(yī)院的倫理會都是每月或每兩個月召開一次,有時候晚一天申請可能就是晚一兩個月才能上會。對于體外診斷試劑來說,使用的樣本幾乎全是檢驗(yàn)科的剩余樣本,因此可以申請免知情同意。但也有同行反饋,目前廣東省的醫(yī)院已經(jīng)全面要求簽訂知情同意書了。


5. 簽訂臨床試驗(yàn)協(xié)議

在申請倫理的時候可以同步申請協(xié)議的審簽,協(xié)議磋商與簽訂一般需要一個月左右。協(xié)議中要寫明試驗(yàn)名稱、試驗(yàn)起止時間、例數(shù)、費(fèi)用、付款方式等信息,通常機(jī)構(gòu)辦會提供院方的模板。

取得倫理批件與臨床試驗(yàn)協(xié)議之后要注意到省級藥監(jiān)部門平臺上進(jìn)行臨床試驗(yàn)的備案。


6. 物資到位

臨床試驗(yàn)物資包括文件、試劑/儀器、資金等。文件即研究者文件夾,研究者手冊、臨床試驗(yàn)方案、記錄試驗(yàn)的表格等都應(yīng)包含在內(nèi)。體外診斷試劑通常有儲存溫度的要求,因此在運(yùn)輸過程中可以使用實(shí)時溫度計(jì),保證產(chǎn)品被順利接收。與相關(guān)部門和人員交接時應(yīng)填寫相關(guān)記錄,保存在研究者文件夾中備查。


7. 項(xiàng)目啟動會與人員培訓(xùn)

物資到位后。提前與主要研究者和各位試驗(yàn)參與人員以及機(jī)構(gòu)辦預(yù)約時間,由申辦方人員或主要研究者主持會議,介紹試驗(yàn)方案、研究者手冊、試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)信息等,同時還要明確研究分工,規(guī)定各自的職責(zé)。由于此時基本不會出現(xiàn)試驗(yàn)參與人員缺席的情況,可以一并進(jìn)行臨床試驗(yàn)的培訓(xùn)。應(yīng)詳細(xì)介紹試驗(yàn)的操作規(guī)程,試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄與報告,病例報告表的填寫規(guī)范,不良事件的處理等。需要注意的是,任何在試驗(yàn)過程中新增加的研究人員都必須通過培訓(xùn)并保存相關(guān)的培訓(xùn)記錄。


8. 預(yù)實(shí)驗(yàn)

培訓(xùn)是從理論上讓試驗(yàn)人員熟悉產(chǎn)品的過程,預(yù)實(shí)驗(yàn)則是從實(shí)際操作讓試驗(yàn)人員熟悉產(chǎn)品的過程,預(yù)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不納入試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中。對于醫(yī)院常規(guī)開展的項(xiàng)目,尤其是一些全自動儀器檢測的項(xiàng)目不一定需要開展預(yù)實(shí)驗(yàn)。但是一些需要人工判讀結(jié)果的項(xiàng)目,如早孕試紙、術(shù)前四項(xiàng)(紙層析法)等,則有預(yù)實(shí)驗(yàn)的必要,使試驗(yàn)人員熟悉試驗(yàn)結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)。


9. 臨床試驗(yàn)

樣本入組:試驗(yàn)中的樣本需嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書的要求入組,比如要求為血清樣本,若在系統(tǒng)中選擇時不注意就可能會納入血漿樣本,直到看到樣本實(shí)物才發(fā)現(xiàn)錯誤,又要重新篩選,編盲等工作。再比如某項(xiàng)目要求使用保存時間在3天內(nèi)的樣本,但該項(xiàng)目在醫(yī)院中每周只開展一次,此時就不能將全部剩余樣本都入選,而應(yīng)該根據(jù)采集時間篩選。

樣本溯源:樣本的溯源對于臨床試驗(yàn)的重要性不言而喻。試驗(yàn)還要求入組樣本的唯一性,同一受試者不同時間采集的樣本顯然不能作為多例樣本入組。目前的醫(yī)療系統(tǒng)普遍要求實(shí)名掛號,因此會給每個人分配不同病案號,而采血管上的條碼號只能證明該樣本的唯一性,因此應(yīng)詳細(xì)記錄患者病案號與樣本條碼號,才能分辨該樣本是否符合溯源上的唯一。

數(shù)據(jù)記錄:每一次試驗(yàn)都應(yīng)詳細(xì)記錄結(jié)果數(shù)據(jù),盡量避免書寫錯誤,在修改錯誤時還應(yīng)保持原錯誤處清晰可見,并在正確書寫旁注明錯誤原因,修改者姓名和日期。


10. 試驗(yàn)結(jié)題

試驗(yàn)完成后,還應(yīng)將剩余試劑退回申辦方或委托研究者按規(guī)定銷毀。主要研究者向機(jī)構(gòu)辦和倫理辦發(fā)起結(jié)題申請,申辦方協(xié)助研究者完善資料并按流程歸檔,一般需要十個工作日左右。


11. 報告簽章

報告的格式在相關(guān)法規(guī)中都有,此處不再列出。雖然要求臨床試驗(yàn)報告的統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人要有相關(guān)資質(zhì),但實(shí)際情況一般是臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)由企業(yè)人員先行分析和撰寫報告,再由PI和其他負(fù)責(zé)人審核。


在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理辦公室和機(jī)構(gòu)辦公室確認(rèn)結(jié)題資料無誤后會將臨床試驗(yàn)報告簽章給申辦方,至此,該項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)順利完成。



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