醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指獲得醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性按照規(guī)定進(jìn)行試用或驗(yàn)證的過程，目的是評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題

《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》第十四條要求,醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)針對(duì)具體受試產(chǎn)品的特性,確定臨床試驗(yàn)例數(shù)、持續(xù)時(shí)間和臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),使試驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.因此,醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題是至關(guān)重要的,主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

（一）試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理

為了保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量,申辦者應(yīng)指派有經(jīng)驗(yàn)的監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)控.監(jiān)查員在研究者和數(shù)據(jù)管理員之間起著橋梁作用.為了保證數(shù)據(jù)的可溯源性,應(yīng)做好以下幾點(diǎn)工作：

1、對(duì)每一臨床試驗(yàn)的所有受試者,均應(yīng)建立原始觀察記錄表（如病歷）和一式三聯(lián)、無碳復(fù)寫的病例報(bào)告表（CRF）.

2、在試驗(yàn)實(shí)施過程中的每次隨訪后,研究者要及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、無誤清晰地填寫病例報(bào)告表.試驗(yàn)結(jié)束后,病例報(bào)告表的原件應(yīng)由監(jiān)查員送交數(shù)據(jù)管理員,其余兩份復(fù)印件分別由研究者和申辦者各執(zhí)一份,以便在試驗(yàn)監(jiān)查及數(shù)據(jù)管理發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)對(duì)CRF進(jìn)行及時(shí)、有效的修改和更正.

3、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表建立數(shù)據(jù)庫,并保證數(shù)據(jù)庫運(yùn)行的正確性.

對(duì)于研究時(shí)間很長(zhǎng)、隨訪次數(shù)很多的臨床試驗(yàn),為了早日發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)實(shí)施及CRF填寫中的問題、縮短數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的時(shí)間,可以采取每完成一次隨訪送一次CRF到數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析機(jī)構(gòu)的做法.

4、數(shù)據(jù)管理員還應(yīng)對(duì)每一份病例報(bào)告表進(jìn)行初步審核（目視檢查）.初步審核通過后,由兩名計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)錄入人員分別獨(dú)立地將病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫中（兩遍錄入）,并用軟件對(duì)兩遍錄入的結(jié)果進(jìn)行比較（兩遍核對(duì)的原則）.如果兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)不一致,需對(duì)照原始病例報(bào)告表查出原因,進(jìn)行范圍和邏輯檢查.

只有在試驗(yàn)的全過程進(jìn)行了嚴(yán)格的質(zhì)量控制,才能建立高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫,完成試驗(yàn)計(jì)劃并達(dá)到最初的目的.

5、臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)專家應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)方案和病歷報(bào)告表,采用國內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法和統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,并寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,以便提供給研究者作為撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告的依據(jù).

（二）樣本量的計(jì)算

臨床試驗(yàn)的目的是在目標(biāo)人群的樣本中收集有關(guān)醫(yī)療器械安全性和有效性的證據(jù),然后用統(tǒng)計(jì)分析將試驗(yàn)結(jié)論推廣到真實(shí)世界中與試驗(yàn)人群具有相同特征的全部人群.因此,必須選擇有代表性的樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn),才能保證得到科學(xué)、有效的結(jié)論.

通常,為了評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性和安全性,應(yīng)分別基于主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)或安全指標(biāo)計(jì)算樣本量,取其大者作為臨床試驗(yàn)樣本量.

但是,基于安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算得出的樣本量往往很大,對(duì)于目前國內(nèi)廠家實(shí)力,臨床試驗(yàn)難以實(shí)施.因此,目前國內(nèi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算往往基于主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo).

樣本量計(jì)算時(shí),首先應(yīng)基于研究目的建立研究假設(shè).研究假設(shè)分為零假設(shè)（或無效假設(shè)）和備擇假設(shè).例如,如果研究問題是“對(duì)于某個(gè)疾病,用試驗(yàn)器械治療后,試驗(yàn)器械組療效優(yōu)于對(duì)照組嗎”? 針對(duì)該問題的兩個(gè)假設(shè)是：

1、零假設(shè)H0.治療組療效不如對(duì)照組療效.

2、備擇假設(shè)H1.治療組療效優(yōu)于對(duì)照組療效.

實(shí)施者和研究者的目的就是要否定零假設(shè),接受備擇假設(shè),即治療組療優(yōu)于對(duì)照組療效,并將從樣本得出的結(jié)論推斷到總體.

在上述統(tǒng)計(jì)推斷過程中,可能會(huì)犯兩類決策錯(cuò)誤,分別是Ⅰ類錯(cuò)誤（也稱為α錯(cuò)誤或假陽性錯(cuò)誤）和Ⅱ類錯(cuò)誤(也稱為β錯(cuò)誤或假陰性錯(cuò)誤).我們通常將α叫做顯著性水平,把1-β定義為檢驗(yàn)效能,或把握度.

一般而言,臨床試驗(yàn)中對(duì)Ⅰ類錯(cuò)誤和Ⅱ類錯(cuò)誤的大小是有明確規(guī)定的.通常情況下,α不得超過5%（0.05）,β不應(yīng)大于20%(把握度不得低于80%).

在用于假設(shè)檢驗(yàn)的樣本量計(jì)算中,不但要用到上述兩個(gè)錯(cuò)誤概率,還應(yīng)考慮檢驗(yàn)的類型(有效、非劣效或等效),進(jìn)行非劣效或等效試驗(yàn)時(shí)必須指明有臨床意義的治療組與對(duì)照組療效的差值,即：由臨床專家確定的具有顯著臨床意義的結(jié)果變量間的差別.

總而言之,樣本的大小通常按照受試產(chǎn)品具體的特性、主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及其參數(shù)來確定.應(yīng)將樣本量及其計(jì)算依據(jù)寫在臨床試驗(yàn)方案中.一般來說,進(jìn)行樣本量計(jì)算時(shí),統(tǒng)計(jì)量應(yīng)參照對(duì)照組已公開發(fā)表的國內(nèi)外文獻(xiàn)資料、國際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、部標(biāo)或待測(cè)產(chǎn)品預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果來估算.

（三）偏倚的控制

偏倚又稱偏性,指在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí),有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差,使得器械療效或安全性的評(píng)價(jià)偏離真值.偏倚干擾得出正確的結(jié)論,在臨床試驗(yàn)的全過程中均需防范其發(fā)生.有以下兩個(gè)重要的控制措施：

1、隨機(jī)化

多中心臨床試驗(yàn)中,應(yīng)采用中心隨機(jī)的方法,即保證各研究中心內(nèi)的治療組與對(duì)照組是均衡可比的.隨機(jī)分配表應(yīng)由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員使用國內(nèi)外公用的統(tǒng)計(jì)分析軟件產(chǎn)生,且具有可重現(xiàn)性.隨機(jī)分配表是用文件形式寫出的對(duì)受試者的處理安排,即處理的順序表.

2、盲法

臨床試驗(yàn)的盲法根據(jù)設(shè)盲的程度不同分為雙盲、單盲和非盲（開放）.所需要的設(shè)盲程度取決于潛在偏性的強(qiáng)度和嚴(yán)重性.單盲設(shè)計(jì)使病人不知道自己進(jìn)入的是治療組還是對(duì)照組；雙盲設(shè)計(jì)使病人和研究者都不知道那一組是治療組.

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)由于倫理、可操作性或器械的特殊性,經(jīng)常無法進(jìn)行盲法試驗(yàn),此時(shí)可進(jìn)行非盲的臨床試驗(yàn).但是,無論是單盲或非盲的臨床試驗(yàn),均應(yīng)制定相應(yīng)的控制試驗(yàn)偏倚的措施,使可能的偏倚達(dá)到最小.

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