根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的規(guī)定，申請第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，應(yīng)當(dāng)提交臨床評價資料，雖然《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例修正案（草案送審稿）》（以下簡稱《修正案》）中提及第二類醫(yī)療器械原則上可不再進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗和臨床評價，但由于該《修正案》尚處于送審階段，并未正式實施，因此，現(xiàn)階段下醫(yī)療器械的臨床評價資料仍然是醫(yī)療器械注冊申報過程中必須提交的資料之一。

◎醫(yī)療器械臨床評價的定義及工作目標(biāo)

在眾多的醫(yī)療器械注冊申報資料當(dāng)中，臨床評價資料相較于其他注冊資料而言具有較高的不確定性及投資風(fēng)險，因此，大部分注冊申請人對臨床評價的實施途徑尤為關(guān)注。筆者將在本文中對醫(yī)療器械臨床評價的相關(guān)問題展開探討，以供同行參考。

在進(jìn)行醫(yī)療器械臨床評價之前，首先需要弄清楚的問題是何為醫(yī)療器械臨床評價以及醫(yī)療器械臨床評價的工作目標(biāo)。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）中的定義，醫(yī)療器械臨床評價是指注冊申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。因此，醫(yī)療器械臨床評價的工作目標(biāo)是對申報產(chǎn)品的預(yù)期用途或適用范圍進(jìn)行確認(rèn)和驗證，是回答“這個產(chǎn)品能否用于某用途或能否用于某人群”的問題，而不是回答“這個產(chǎn)品可能適用于何種疾病或可能適用于何種人群”的問題。這就要求注冊申請人在進(jìn)行臨床評價工作前，需先搞清楚申報產(chǎn)品本身的預(yù)期用途及適用范圍，如果申報產(chǎn)品的預(yù)期用途或適用范圍尚不明確，則建議先對申報產(chǎn)品開展探索性研究，以明確產(chǎn)品的預(yù)期用途。探索性研究可作為醫(yī)療器械臨床評價的一部分，但并不是醫(yī)療器械臨床評價的主體內(nèi)容。

◎醫(yī)療器械臨床評價的途徑

結(jié)合《指導(dǎo)原則》中對醫(yī)療器械臨床評價的定義及相關(guān)要求，在中國境內(nèi)進(jìn)行注冊申報的醫(yī)療器械，其臨床評價途徑主要有三條：列入《免于進(jìn)行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱豁免目錄）產(chǎn)品的臨床評價（即豁免途徑）、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價（即同品種途徑）及醫(yī)療器械臨床試驗。雖然臨床評價途徑的選擇是注冊申請人首先關(guān)注的重點(diǎn)問題之一，但無論選擇何種途徑，臨床評價的工作目標(biāo)都是相同的，即對申報產(chǎn)品的預(yù)期用途或適用范圍進(jìn)行確認(rèn)和驗證，以下就豁免途徑及同品種途徑對醫(yī)療器械臨床評價展開討論。

◎淺談豁免目錄內(nèi)的臨床評價

申報產(chǎn)品在進(jìn)行臨床評價工作前，第一步需要做的工作是對申報產(chǎn)品進(jìn)行特征表征。所謂特征表征就是對申報產(chǎn)品的基本原理、作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、適用范圍、使用方法等方面進(jìn)行明晰，以確認(rèn)產(chǎn)品的本質(zhì)屬性，并為申報產(chǎn)品的臨床評價途徑選擇及對比產(chǎn)品選擇提供依據(jù)。

在明確產(chǎn)品的本質(zhì)屬性以后，下一步工作就是對產(chǎn)品是否符合《豁免目錄》進(jìn)行確認(rèn)。對于符合《豁免目錄》描述的產(chǎn)品，按照《指導(dǎo)原則》的要求，其需要與《豁免目錄》中的描述及《豁免目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的醫(yī)療器械（以下簡稱同類產(chǎn)品）進(jìn)行對比，以確認(rèn)申報產(chǎn)品是否屬于豁免臨床試驗的范疇。需要注意的是，由于部分產(chǎn)品在《豁免目錄》中的描述比較簡單、寬泛，因此《豁免目錄》中的描述內(nèi)容并不能對申報產(chǎn)品的全部特征加以限制，所以出于風(fēng)險控制的考慮，申報產(chǎn)品符合《豁免目錄》中的描述僅僅是其能夠豁免臨床試驗的基本條件之一。最終申報產(chǎn)品是否需要進(jìn)一步進(jìn)行同品種對比甚至開展臨床試驗，主要取決于其與同類產(chǎn)品的差異性。如果申報產(chǎn)品符合《豁免目錄》的要求，但與其他同類產(chǎn)品存在較大的差異，則往往具有更高的臨床評價發(fā)補(bǔ)風(fēng)險。另一方面，如果申報產(chǎn)品由《豁免目錄》中不同產(chǎn)品集合而成（或具有《豁免目錄》中的多種適用范圍），此時通過豁免途徑進(jìn)行臨床評價往往也是可以嘗試的，因為在大部分情況下，這種產(chǎn)品集合或功能集合并不會增加臨床應(yīng)用過程中的安全風(fēng)險，但在論述過程中，需要注意著重論述集合后是否會對產(chǎn)品整體的安全性及有效性產(chǎn)生影響。同理，若產(chǎn)品相對于《豁免目錄》的描述增加了不影響臨床使用的功能性模塊（如藍(lán)牙、SD卡儲存、打印等），此時往往也可以嘗試豁免途徑，因為在實際應(yīng)用過程中，增加不影響臨床使用的功能性模塊通常不會增加臨床應(yīng)用過程中的安全風(fēng)險。因此，判斷產(chǎn)品是否能豁免臨床試驗除考慮基本的法規(guī)要求外，還需立足產(chǎn)品本身的特性進(jìn)行考量。在實際工作中，判斷申報產(chǎn)品是否能豁免臨床試驗往往是非常靈活的。

◎同品種途徑臨床評價的重難點(diǎn)分析

如果申報產(chǎn)品不符合《豁免目錄》的要求或未被列入《豁免目錄》，但其工作原理明確、生產(chǎn)工藝成熟、臨床應(yīng)用廣泛且風(fēng)險較低而又有成熟的同類產(chǎn)品的情況下，同品種途徑往往也是不錯的選擇。需要注意的是，在進(jìn)行同品種途徑進(jìn)行臨床評價時，申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的實質(zhì)等同性相當(dāng)重要，因為理論上，兩個產(chǎn)品任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險與獲益。同品種途徑臨床評價的難點(diǎn)主要有以下3個：

1．同品種醫(yī)療器械資料的獲取

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，判定申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品具有實質(zhì)性等同時，需從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能指標(biāo)、適用范圍等方面進(jìn)行判定，而大部分情況下，其他同品種產(chǎn)品的上述資料屬于商業(yè)機(jī)密，一般難以獲得，因此同品種途徑更適用于申報產(chǎn)品升級換代，采用前代產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品的情況。

如注冊申請人采用其他廠家的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械，則信息獲取時需要獲得該產(chǎn)品廠家的合法授權(quán)。值得一提的是，對于產(chǎn)品的性能指標(biāo)，部分藥監(jiān)部門具有公開資料可供查閱（如廣東省局的部分產(chǎn)品），即使所選的同品種產(chǎn)品的性能指標(biāo)無公開資料，注冊申請人也可以嘗試向同品種產(chǎn)品注冊所在地的省級藥監(jiān)部門申請公開。

2．產(chǎn)品之間差異性的論證

如前所述，理論上申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險與獲益，因此申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品之間的差異性將是審評關(guān)注的重點(diǎn)部分，也是臨床評價報告中的核心內(nèi)容。在撰寫這部分內(nèi)容時，應(yīng)當(dāng)識別申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的所有差異，并且所有的差異均應(yīng)提供相應(yīng)的論述依據(jù)，例如，申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的制造材料有所區(qū)別，那么論述時應(yīng)當(dāng)注意制造材料區(qū)別的關(guān)鍵點(diǎn)，申報產(chǎn)品的材料與同品種不同是否影響相關(guān)部件的功能，是否影響關(guān)鍵的性能參數(shù)，是否對整機(jī)的性能和長期貯存產(chǎn)生影響等等。不應(yīng)采用“一筆帶過”、“模糊表述”等方式進(jìn)行撰寫，因為這往往有較高的發(fā)補(bǔ)風(fēng)險。

在進(jìn)行差異性論證時，可按照“對臨床使用影響的大小”的順序進(jìn)行論證。例如，對于部分有源類產(chǎn)品，其基本原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)（性能指標(biāo)）、使用方法等對產(chǎn)品的臨床應(yīng)用影響較大，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行差異性論證，而產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝（非滅菌產(chǎn)品）對臨床應(yīng)用的影響往往較小且可以通過對比關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)對該差異進(jìn)行論證，故此時生產(chǎn)工藝可以進(jìn)行簡單對比甚至不對比（如超聲探頭）。對于包含軟件的產(chǎn)品，如果申報產(chǎn)品的軟件與同品種產(chǎn)品的軟件有所差別，還應(yīng)對軟件部分進(jìn)行對比分析。包括軟件的功能、核心算法、使用方法等等。例如，某圖像采集設(shè)備具有圖像的分析功能，則在同品種對比時需要對內(nèi)嵌的圖像分析軟件展開詳細(xì)對比，包括圖像的分析流程、流程中各個步驟的處理方法及核心算法等，對于存在差異的部分，應(yīng)提供相關(guān)的功能性驗證，如可考慮對于同一個測量對象，兩種算法是否輸出一致的結(jié)果等。

3．相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的收集

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，應(yīng)收集同品種醫(yī)療器械的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，并對收集得到的這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析論證。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)指中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)包括已完成的臨床研究及相關(guān)不良事件數(shù)據(jù)。一般情況下，已完成的臨床研究數(shù)據(jù)往往難以獲取，因此，在相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的收集上，更多的情況是收集同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及不良事件數(shù)據(jù)。

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，所檢索的臨床文獻(xiàn)應(yīng)為“同品種醫(yī)療器械”的臨床文獻(xiàn)，因此在臨床文獻(xiàn)檢索的過程中，需對已選定作為對比產(chǎn)品的同品種產(chǎn)品進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。在進(jìn)行臨床文獻(xiàn)檢索時，保證“查全”、“查準(zhǔn)”是基本要求，因此檢索時可針對所選定的對比產(chǎn)品的產(chǎn)品特征進(jìn)行檢索，如生產(chǎn)廠家、型號等作為檢索關(guān)鍵詞，能快速實現(xiàn)“查全”、“查準(zhǔn)”的目的。需要注意的是，文獻(xiàn)檢索時需要根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求制定合理的文獻(xiàn)檢索方案，完成檢索后，需要編寫文獻(xiàn)檢索報告，同時需要導(dǎo)出文獻(xiàn)檢索目錄，以保證檢索結(jié)果的可重復(fù)性。

值得一提的是，部分注冊申請人在進(jìn)行同品種臨床評價時，申報產(chǎn)品相對于同品種產(chǎn)品存在適用范圍放寬的情況。由于適用范圍的放寬將對產(chǎn)品的臨床應(yīng)用產(chǎn)生重大影響，該差異往往難以通過非臨床研究進(jìn)行論證，同時，即使同品種產(chǎn)品有文獻(xiàn)報道可用于放寬后的適應(yīng)癥，但是由于此時該適應(yīng)癥并未獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，因此審評可能會不認(rèn)可文獻(xiàn)報道的結(jié)果，故注冊申請人在同品種臨床評價的過程中對適應(yīng)癥進(jìn)行放寬時應(yīng)尤為謹(jǐn)慎。

完成臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)收集后，下一步的工作是對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評價以及對文獻(xiàn)報告的結(jié)果進(jìn)行分析。對于不能合并的數(shù)據(jù)（如不同研究的研究終點(diǎn)不同），可使用描述性分析，定性分析文獻(xiàn)報告的結(jié)果，需要注意的是，文獻(xiàn)結(jié)果分析應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)不良事件的報道以及文獻(xiàn)報告結(jié)果之間的差異（如某文獻(xiàn)報告無不良事件發(fā)生，另一篇文獻(xiàn)報告了較多的相關(guān)不良事件，此時應(yīng)著重分析導(dǎo)致不良事件可能的原因）；對于能夠合并的數(shù)據(jù)，則可進(jìn)行“試探性”的Meta分析，提高證據(jù)的質(zhì)量。簡單的Meta分析推薦使用Review Manager軟件，其簡單易用且為免費(fèi)軟件，能滿足一般的Meta分析需求，如需出具精確的統(tǒng)計檢驗結(jié)果，sata軟件是不錯的選擇，特別在發(fā)表偏倚評估方面，sata軟件除可輸出漏斗圖外，還可進(jìn)行相關(guān)的統(tǒng)計檢驗，同時，sata軟件可采用“剪補(bǔ)法”對文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行定量的分析。

◎結(jié)語

醫(yī)療器械的臨床評價是一項系統(tǒng)性的工作，由于其臨床應(yīng)用往往在設(shè)計開發(fā)階段已經(jīng)定型，因此醫(yī)療器械的臨床評價應(yīng)從醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)的角度進(jìn)行切入和思考，根據(jù)產(chǎn)品固有的特點(diǎn)制定相應(yīng)的評價策略和論證方向，是醫(yī)療器械臨床評價報告的撰寫關(guān)鍵。