引言：有關(guān)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前是否需要做動物試驗(yàn)這個問題，法規(guī)對這方面的描述相對不是那么具體，另外醫(yī)療器械的快速發(fā)展也是遠(yuǎn)超現(xiàn)有法規(guī)規(guī)定范疇。本文帶您一起探討相關(guān)事項(xiàng)。

如何判斷醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前是否需要做動物實(shí)驗(yàn)？

一、關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前的動物實(shí)驗(yàn)的相關(guān)法規(guī)

2016年6月1日《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中第七條規(guī)定：臨床試驗(yàn)前，申辦者應(yīng)當(dāng)完成試驗(yàn)用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)（結(jié)構(gòu)組成、工作原理和作用機(jī)理、預(yù)期用途以及適用范圍、適用的技術(shù)要求）和質(zhì)量檢驗(yàn)、動物試驗(yàn)以及風(fēng)險分析等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。雖然提出了動物實(shí)驗(yàn)要求，并未規(guī)定哪些產(chǎn)品需要開展動物實(shí)驗(yàn)。

2019年4月18日，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《醫(yī)療器械動物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》。這是開展動物實(shí)驗(yàn)判定路徑依據(jù)，具有里程碑的意義。這是國家藥監(jiān)部門首次發(fā)布關(guān)于動物實(shí)驗(yàn)的官方文件，結(jié)束了醫(yī)療器械動物實(shí)驗(yàn)長期無規(guī)可循的局面。

二、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前醫(yī)療器械動物實(shí)驗(yàn)決策原則

1、動物福利倫理原則

開展動物實(shí)驗(yàn)前，我們應(yīng)遵循動物福利倫理原則：“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）” 原則。若有經(jīng)過確認(rèn)/驗(yàn)證的非活體研究、計(jì)算機(jī)模擬等方法，則優(yōu)先采用上述方法以替代動物實(shí)驗(yàn)。

2、風(fēng)險管理原則

實(shí)驗(yàn)室研究或動物實(shí)驗(yàn)等均是驗(yàn)證風(fēng)險控制措施有效性的手段，申請人宜盡可能地通過前期研究（如實(shí)驗(yàn)室研究等）對已識別風(fēng)險的控制措施有效性進(jìn)行驗(yàn)證，只有在實(shí)驗(yàn)室研究不足時，才考慮通過動物實(shí)驗(yàn)開展進(jìn)一步驗(yàn)證。動物實(shí)驗(yàn)資料可作為風(fēng)險/受益分析時的支持性資料。

3、有指導(dǎo)原則，以指導(dǎo)原則為準(zhǔn)。

三、明確需要開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前動物實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品有哪些？

1、可吸收生物疝修補(bǔ)補(bǔ)片?

可吸收生物疝修補(bǔ)補(bǔ)片用于修復(fù)腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細(xì)胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。產(chǎn)品植入人體后，宿主細(xì)胞在材料中生長，最終重塑出的腹壁組織對缺損進(jìn)行修補(bǔ)。?

該類產(chǎn)品最主要的風(fēng)險之一在于疝或腹壁缺損的復(fù)發(fā)，宜采取一系列風(fēng)險控制措施確保產(chǎn)品組織重建的有效性，以降低疝復(fù)發(fā)的風(fēng)險。對于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證疝復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，宜考慮使用組織病理學(xué)等動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證組織重建效果。

2、體外除顫產(chǎn)品?

體外除顫產(chǎn)品供不同的使用者和操作者在不同的預(yù)期使用環(huán)境下進(jìn)行體外電復(fù)律治療。?

對于該類產(chǎn)品，常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證體外電復(fù)律技術(shù)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，因此宜使用活體動物開展實(shí)驗(yàn)獲得除顫研究數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

3、超聲軟組織切割止血系統(tǒng)

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于軟組織切割和血管閉合產(chǎn)品通過摩擦產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致組織凝固后被切開、封閉血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。

該產(chǎn)品主要風(fēng)險包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷等。僅依靠實(shí)驗(yàn)室研究無法充分驗(yàn)證這些風(fēng)險的控制措施是否有效,需要通過急性動物實(shí)驗(yàn)觀察產(chǎn)品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動物實(shí)驗(yàn)觀察熱損傷愈合情況和繼發(fā)出血情況，進(jìn)而驗(yàn)證風(fēng)險控制措施的有效性。

4、植入式心臟起搏器

植入式心臟起搏器屬于高風(fēng)險植入器械，開展動物實(shí)驗(yàn)可以為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持。若同一申請人在前代產(chǎn)品基礎(chǔ)上進(jìn)行植入式心臟起搏器的改進(jìn)或更新，對于前代產(chǎn)品已驗(yàn)證的內(nèi)容無需開展動物實(shí)驗(yàn)，必要時申請人僅針對改進(jìn)或更新部分開展相應(yīng)的動物實(shí)驗(yàn)。

5、藥物洗脫支架

盡管藥物洗脫支架產(chǎn)品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長的臨床應(yīng)用歷史，但在器械中應(yīng)用與其單獨(dú)作為藥品應(yīng)用時具有較大差異，例如藥物洗脫支架植入后，靶血管壁中的局部組織藥物濃度會遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥品系統(tǒng)使用后的血藥濃度，單純作為藥品使用的藥代及毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，宜進(jìn)一步通過動物實(shí)驗(yàn)開展靶血管、遠(yuǎn)端心肌等局部組織的毒理學(xué)安全性研究，獲取必要的組織病理學(xué)數(shù)據(jù)等。對于兩個含有相同藥物的藥物洗脫支架，若支架藥物載體材料不同，臨床應(yīng)用時同樣存在較大差異，例如藥物成分從不同載體材料中釋放、吸收的速率不同，宜通過動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合已有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料來確認(rèn)藥物劑量密度及安全范圍。

6、骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘

骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘，該類產(chǎn)品在骨愈合初期提供初始的穩(wěn)定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術(shù)取出。

該類產(chǎn)品主要風(fēng)險包括降解周期與骨愈合周期不匹配造成內(nèi)固定過早失效，以及降解產(chǎn)物對機(jī)體組織和器官帶來的安全性問題等。對于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證失效風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，需要通過適宜的動物模型的相應(yīng)部位制備骨折或骨缺損模型，評價可降解金屬產(chǎn)品在適宜的動物體內(nèi)的降解性能和產(chǎn)品的安全性及有效性。具體試驗(yàn)項(xiàng)目可包含X光評價、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學(xué)評價、周圍骨組織分析等。

7、吻合器

吻合器主要用于組織/臟器的切除、閉合。用于實(shí)質(zhì)臟器或血管切割/吻合的吻合器類產(chǎn)品，因常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能充分驗(yàn)證吻合器用于人體的操作性能和吻合性能，宜開展動物實(shí)驗(yàn)。

8、可吸收外科防粘連產(chǎn)品

對于可吸收外科防粘連產(chǎn)品，應(yīng)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品預(yù)期的防粘連功能。該功能宜在適當(dāng)?shù)幕铙w動物模型上進(jìn)行研究。動物實(shí)驗(yàn)中宜盡可能地體現(xiàn)手術(shù)方法、特定手術(shù)部位、粘連的類型、粘連的評價方式，以及擬在臨床應(yīng)用時的產(chǎn)品使用方法，并觀察產(chǎn)品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴(yán)重程度等。另外，通過動物實(shí)驗(yàn)也可以更好地為臨床研究方案設(shè)計(jì)提供參考。

四、可能開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前動物實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品：