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近視/弱視激光治療儀技術(shù)審評要點(diǎn)(征求意見稿)
發(fā)布日期:2023-10-01 21:29瀏覽次數(shù):827次
弱視近視在我國的發(fā)病率高于世界平均水平,特別是青少年人群。如何應(yīng)對弱視近視已經(jīng)逐漸成為全社會(huì)、特別是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的課題。我國已有不少弱視近視治療儀注冊產(chǎn)品上市,但對于這個(gè)龐大的需求群體來說,還是不足以應(yīng)對。近日,國家藥監(jiān)局發(fā)布《近視/弱視激光治療儀技術(shù)審評要點(diǎn)(征求意見稿)》,一起來看具體內(nèi)容。

弱視近視在我國的發(fā)病率高于世界平均水平,特別是青少年人群。如何應(yīng)對弱視近視已經(jīng)逐漸成為全社會(huì)、特別是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的課題。我國已有不少弱視近視治療儀注冊產(chǎn)品上市,但對于這個(gè)龐大的需求群體來說,還是不足以應(yīng)對。近日,國家藥監(jiān)局發(fā)布《近視/弱視激光治療儀技術(shù)審評要點(diǎn)(征求意見稿)》,一起來看具體內(nèi)容。

弱視近視治療儀注冊.jpg

近視/弱視激光治療儀技術(shù)審評要點(diǎn)(征求意見稿)

一、適用范圍

本審評要點(diǎn)適用于經(jīng)瞳孔照射眼底的近視/弱視激光治療產(chǎn)品的產(chǎn)品注冊,按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》,該類產(chǎn)品分類編碼為16-05-02,管理類別為III類。本審評要點(diǎn)旨在指導(dǎo)注冊申請人開展產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)工作及準(zhǔn)備產(chǎn)品注冊申報(bào)資料。

二、基本要求

注冊申請人應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其獨(dú)立軟件附錄的要求建立質(zhì)量管理體系,并將風(fēng)險(xiǎn)管理納入其中。按照質(zhì)量管理體系要求開展產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等工作??蓞⒖糋B/T 42062、GB/T 42061等標(biāo)準(zhǔn)完善質(zhì)量管理體系。

注冊申請人需基于產(chǎn)品的預(yù)期用途、使用場景、結(jié)構(gòu)組成、技術(shù)特征等因素,按照《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》及其符合性技術(shù)指南要求,確定產(chǎn)品安全、有效的基本要求,并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)開展產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)工作。參考《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評估注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》開展產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評估工作,確保產(chǎn)品受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

注冊申請人需按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》要求,結(jié)合本審評要點(diǎn)和相關(guān)指導(dǎo)原則要求,準(zhǔn)備產(chǎn)品注冊申報(bào)資料。基于產(chǎn)品特性判斷本審評要點(diǎn)和相關(guān)指導(dǎo)原則具體內(nèi)容的適用性,不適用內(nèi)容詳述理由。

產(chǎn)品注冊申報(bào)資料及注冊體系核查結(jié)果若能證明申報(bào)產(chǎn)品安全、有效且質(zhì)量可控,方可獲批上市。

三、產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)考量

注冊申請人需基于產(chǎn)品的預(yù)期用途、使用場景、結(jié)構(gòu)組成、技術(shù)特征等因素確定產(chǎn)品特性,明確產(chǎn)品投入使用的受益,并按風(fēng)險(xiǎn)管理程序要求開展產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析、評價(jià)、控制等工作,確保產(chǎn)品綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)均可接受,受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

激光照射產(chǎn)品是近視/弱視治療中風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品,需極為慎重。根據(jù)國際及國內(nèi)激光使用原則,所有激光類產(chǎn)品均不可以凝視或長時(shí)間注視,且目前相關(guān)激光安全標(biāo)準(zhǔn)主要基于成人未考慮兒童使用的情形。長時(shí)間注視激光可能會(huì)誘發(fā)輻射損傷性白內(nèi)障,視網(wǎng)膜三級神經(jīng)元及色素上皮細(xì)胞變性、黃斑區(qū)光損傷等。損傷一旦造成,難以通過其他治療手段恢復(fù)。

由于該類產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)較大,申請人應(yīng)深入開展產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評估工作。

具體風(fēng)險(xiǎn)及控制措施包括但不限于:

(一)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

患者使用激光照射后,一旦出現(xiàn)以下的副作用,提示已經(jīng)出現(xiàn)了眼底細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷,包括:后像持續(xù)時(shí)間延長;或出現(xiàn)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)或功能損傷,可表現(xiàn)為短期內(nèi)明顯視力下降、視物變色、視野暗點(diǎn)、持續(xù)眼前光暈或光點(diǎn)等不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)如上癥狀或使用者自身感覺不適應(yīng)立即停止治療,及時(shí)至相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。注冊申請人應(yīng)對定期隨訪或檢查規(guī)定適當(dāng)要求,避免不良事件發(fā)生。

(二)與其他診療方案聯(lián)合使用的風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

治療儀與其他用于弱視訓(xùn)練的方法、近視緩解方法聯(lián)合應(yīng)用時(shí),可能導(dǎo)致效果下降或出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。注冊申請人應(yīng)開展聯(lián)合使用的安全有效的相關(guān)研究,包括聯(lián)合使用的風(fēng)險(xiǎn)及控制措施、聯(lián)合使用的限制,兼容性研究等。聯(lián)合藥物使用的,還應(yīng)提供藥物相容性研究資料,證明藥品和器械聯(lián)合使用的性能符合其適應(yīng)證和預(yù)期用途。

注冊申請人需明確激光照射不能替代戶外活動(dòng)或弱視訓(xùn)練中的精細(xì)目力訓(xùn)練,并應(yīng)在說明書中給出相應(yīng)提示。應(yīng)明確使用低濃度阿托品滴眼液后對使用紅光照射的影響;及聯(lián)合使用角膜塑形鏡、單焦框架鏡、離焦框架鏡或軟性/硬性角膜接觸鏡對激光照射進(jìn)入眼內(nèi)劑量的影響。

(三)適應(yīng)證與禁忌證規(guī)定不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)及控制措施

超范圍使用或不符合適應(yīng)證使用,導(dǎo)致不適宜使用近視/弱視激光治療儀的兒童青少年或其他人群使用設(shè)備后出現(xiàn)不良反應(yīng)。注冊申請人需在充分研究的基礎(chǔ)上,明確適用人群、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息,以及使用過程中需要監(jiān)測的參數(shù)、考慮的因素。應(yīng)明確禁忌癥注冊申請人應(yīng)在產(chǎn)品全生命周期持續(xù)開展風(fēng)險(xiǎn)/受益評估,并及時(shí)更新禁忌證。

(四)使用風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

應(yīng)結(jié)合研究情況,給出適當(dāng)?shù)膯未问褂脮r(shí)長、使用頻次和長期累計(jì)使用時(shí)長。該類產(chǎn)品應(yīng)特別關(guān)注長期使用的風(fēng)險(xiǎn),注冊申請人應(yīng)分析長期使用帶來的風(fēng)險(xiǎn),提供長期使用后視網(wǎng)膜黃斑功能性(例如mERG、微視野等)、形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)(例如OCT、自發(fā)熒光、自適應(yīng)光學(xué)檢查中心凹光感受器密度等)及相關(guān)研究,說明長期使用的風(fēng)險(xiǎn)可接受。

兒童青少年獨(dú)自使用治療儀時(shí),其依從性及表達(dá)能力均欠佳,可能在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)無法及時(shí)準(zhǔn)確的與家屬溝通,從而導(dǎo)致持續(xù)損傷,甚至不可逆損傷。調(diào)試瞳距過程中發(fā)現(xiàn)融像異常、單次使用時(shí)間、使用頻次和長期使用時(shí)常不恰當(dāng)將增加產(chǎn)品的使用風(fēng)險(xiǎn)。

注冊申請人需明確產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用,治療過程中需有醫(yī)護(hù)人員或家長全程陪護(hù)。如有不適情況,應(yīng)及時(shí)咨詢眼科醫(yī)生。應(yīng)有手段避免單次使用時(shí)長、使用頻次、長期累計(jì)使用時(shí)長不當(dāng)?shù)陌l(fā)生。

(五)機(jī)械風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

產(chǎn)品用于支撐或固定的固定裝置意外松動(dòng),機(jī)械保護(hù)裝置設(shè)計(jì)不恰當(dāng),系統(tǒng)在不適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件中振動(dòng)、碰撞,未按規(guī)定搬運(yùn)(如運(yùn)輸)有關(guān)的危險(xiǎn),如無合適的可用包裝等。

注冊申請人需根據(jù)GB 9706電氣安全系列標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)內(nèi)容的要求開展產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)工作。

(六)熱能危險(xiǎn)及控制措施

產(chǎn)品超溫?zé)o防火措施,ME設(shè)備的防火外殼不能承受火災(zāi),過電流引起火災(zāi),管狀加熱元件引起的危險(xiǎn),由于過量使用設(shè)備導(dǎo)致的系統(tǒng)過熱等。

注冊申請人需根據(jù)GB 9706電氣安全系列標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)內(nèi)容的要求開展產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)工作。

(七)生物相容性風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

產(chǎn)品各部件與人體接觸部位生物不相容,造成患者或操作者細(xì)胞毒性、致敏、刺激等反應(yīng)。

注冊申請人需選擇合適的材料和生產(chǎn)工藝,并提供成品的生物學(xué)評價(jià)資料。

(八)穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

因工作時(shí)間、環(huán)境條件(如溫度、濕度、氣壓或海拔等)、運(yùn)輸條件等超出預(yù)期設(shè)定導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)生故障不能正常運(yùn)行或非預(yù)期運(yùn)行。

注冊申請人需明確產(chǎn)品工作時(shí)間、環(huán)境條件、開機(jī)自檢、故障提示、運(yùn)行日志等要求,明確開機(jī)率、故障情況及其應(yīng)對措施。提供使用穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性的研究資料。

激光輸出功率的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性對于治療儀而言至關(guān)重要。注冊申請人需通過質(zhì)量體系嚴(yán)格控制產(chǎn)品激光輸出功率的穩(wěn)定性。設(shè)計(jì)開發(fā)及生產(chǎn)應(yīng)能確保產(chǎn)品上市后的功率穩(wěn)定性滿足臨床需求,不會(huì)對產(chǎn)品安全性帶來不利影響。

(九)軟件風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

產(chǎn)品軟件風(fēng)險(xiǎn)需考慮軟件算法性能不佳、軟件缺陷,如使用提示出錯(cuò)、故障提示失效等問題帶來的風(fēng)險(xiǎn)。若軟件用于控制輸出劑量相關(guān)的參數(shù),控制出錯(cuò)將導(dǎo)致照射到患者的劑量錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn),則軟件安全性級別應(yīng)為嚴(yán)重級別。注冊申請人需結(jié)合GB/T 25000.51標(biāo)準(zhǔn)要求,按照嚴(yán)重級別要求開展產(chǎn)品軟件設(shè)計(jì)開發(fā)工作。

(十)網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

注冊申請人應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則(2022年修訂版)》要求準(zhǔn)備網(wǎng)絡(luò)安全研究資料。確保產(chǎn)品自身和相關(guān)數(shù)據(jù)不受未授權(quán)活動(dòng)影響,其保密性、完整性、可得性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在全生命周期均處于可接受水平。

連接APP上傳訓(xùn)練數(shù)據(jù)等信息的,存在患者信息泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。用于激勵(lì)治療頻次或劑量的功能,可能造成不當(dāng)使用,從而導(dǎo)致治療過量甚至造成不可逆損傷。注冊申請人還應(yīng)按照《移動(dòng)醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行APP功能的設(shè)計(jì)開發(fā),相關(guān)內(nèi)容應(yīng)于說明書保持一致。

(十一)電氣安全風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

產(chǎn)品因電氣安全(含電磁兼容)設(shè)計(jì)不當(dāng)、防護(hù)措施不力、安全提示不明等問題,可能直接或間接導(dǎo)致患者等相關(guān)人員面臨電氣安全風(fēng)險(xiǎn)。注冊申請人需根據(jù)GB 9706電氣安全系列標(biāo)準(zhǔn)中的要求開展產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)工作。

激光電源的性能將影響激光輸出功率的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性,注冊申請人應(yīng)分析電源性能不良、供電電壓波動(dòng)等可能帶來的激光輸出功率不穩(wěn)定、不準(zhǔn)確對患者造成損傷風(fēng)險(xiǎn),并提供相應(yīng)控制措施。

(十二)光輻射安全風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

產(chǎn)品含激光器,存在光輻射安全風(fēng)險(xiǎn)。

產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)自身技術(shù)特點(diǎn),符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求,如GB 7247.1、GB 12257等。但符合這些標(biāo)準(zhǔn)并不足以證明產(chǎn)品的光輻射安全。既往的激光安全性指標(biāo)均為不經(jīng)意或者不小心的瞬間照射,而并非凝視激光光源。因此,符合既往激光安全標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備在改變其使用方式時(shí)需要重新評估光輻射安全風(fēng)險(xiǎn)。

近視/弱視激光治療儀典型光照射作用模式是點(diǎn)狀紅色激光多次重復(fù)較長時(shí)間作用在視網(wǎng)膜黃斑中心凹處,其患者群體是弱視或近視的人群,故其作用模式和適用人群對光安全的評估要求需更加謹(jǐn)慎。另外,由于激光經(jīng)眼內(nèi)屈光介質(zhì)后光束分布發(fā)生改變,眼底處的功率密度甚至可能遠(yuǎn)大于激光出射窗口處的功率密度。且目前相關(guān)激光安全標(biāo)準(zhǔn)主要基于成人未考慮兒童青少年使用的情形。注冊申請人應(yīng)開展相關(guān)研究,充分分析兒童青少年眼內(nèi)光輻射危害的風(fēng)險(xiǎn),分析兒童青少年與成人的眼內(nèi)組織尤其是視網(wǎng)膜對激光光輻射耐受性的差異并提供依據(jù),對差異部分提供相應(yīng)的防控措施,確保產(chǎn)品光輻射安全性。

四、審評關(guān)注點(diǎn)

(一)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、工作原理

結(jié)構(gòu)組成需提供產(chǎn)品外觀及各組件的圖片、明確激光光源的波長及類型,明確接觸患者部的材質(zhì)。

工作原理需提供內(nèi)部光路設(shè)計(jì)及激光光路圖,說明激光出射的狀態(tài)(聚焦、發(fā)散或準(zhǔn)直)。

(二)作用機(jī)理、適用范圍和禁忌證

目前尚無科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)支持激光用于弱視治療/輔助治療、近視輔助治療的作用機(jī)理。申請人需提供治療機(jī)理的基礎(chǔ)理論研究依據(jù)并驗(yàn)證。

作用機(jī)理應(yīng)詳述激光與生物組織的相互作用,提供有激光在人眼中傳輸示意圖,特別是作用于目標(biāo)組織處的光分布。并提供驗(yàn)證資料。

適用范圍應(yīng)根據(jù)作用機(jī)理明確產(chǎn)品的預(yù)期用途、使用方式和功能。

使用環(huán)境應(yīng)明確產(chǎn)品的使用場所為醫(yī)療機(jī)構(gòu),并應(yīng)要求在有資質(zhì)的醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下使用。

適用人群明確產(chǎn)品的適用人群,如兒童、青少年的年齡段。

禁忌證:

近視/弱視激光治療設(shè)備的安全性目前尚未得到有效確認(rèn),在此類設(shè)備的安全性尚未得到充分驗(yàn)證前,禁止將其用于傳統(tǒng)治療方式有效的弱視或近視治療。

禁忌證包括但不限于:

1. 年齡不滿8歲的患者。

2. 尚未發(fā)生近視和弱視的患者。

3. 傳統(tǒng)治療方式有效的近視、弱視患者。

4. 除近視外,有相關(guān)現(xiàn)癥眼部疾病,包括但不限于:色盲和色弱、光過敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內(nèi)障、葡萄膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜疾病(尤其是黃斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、先天性靜止性夜盲等)、視神經(jīng)疾病等。

5. 存在全身性疾病,包括但不限于:自身免疫性疾?。òt斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病等)、高血壓、糖尿病、白化?。簧窠?jīng)系統(tǒng)疾病,例如既往驚厥病史、抽動(dòng)癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善、癲癇、精神心理疾病等。

6. 治療前后檢查中發(fā)現(xiàn)下列情形均為禁忌:光感受器細(xì)胞密度低于正常值(10-19萬/mm2),或在隨訪過程中光感受器細(xì)胞密度進(jìn)行性下降;OCT、眼底自發(fā)熒光、mERG/ERG/EOG檢查等檢查發(fā)現(xiàn)異常,或在隨訪過程中新出現(xiàn)異常。

7.其他臨床醫(yī)生認(rèn)為不適合的情形。

(三)產(chǎn)品技術(shù)要求

根據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》要求規(guī)范產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容和體例。

基于產(chǎn)品特性和具體情況,明確激光波長、輸出功率、發(fā)散角、光斑大小,能量分布均勻性、激光輸出功率不穩(wěn)定度和復(fù)現(xiàn)性、輸出方式、脈沖特性(如適用)、定時(shí)、軟件功能、電氣安全(含電磁兼容)、光輻射安全等要求和檢測方法。

電氣安全(含電磁兼容)應(yīng)符合GB 9706系列標(biāo)準(zhǔn)要求(GB 9706.1、YY 9706.102)。應(yīng)結(jié)合相關(guān)研究給出適宜的光輻射安全要求,其要求不得低于GB 7247.1標(biāo)準(zhǔn)的要求。

(四)性能研究

提供性能指標(biāo)的確定依據(jù)、輸入來源以及臨床意義,所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ),以及驗(yàn)證資料。

詳細(xì)說明治療參數(shù)如波長、功率(功率密度)、照射時(shí)長等確定的依據(jù),參數(shù)的確定應(yīng)基于量效關(guān)系研究數(shù)據(jù)或其他研究數(shù)據(jù)。

由于激光經(jīng)眼內(nèi)屈光介質(zhì)后光束分布發(fā)生改變,性能指標(biāo)還應(yīng)提供眼底(黃斑)功率密度、峰值功率等光劑量參數(shù)確定的依據(jù)及驗(yàn)證。

注冊申請人應(yīng)開展激光輸出功率的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性的研究,并提供驗(yàn)證報(bào)告。需要考慮產(chǎn)品異常狀態(tài)下的最大可達(dá)發(fā)射水平。啟動(dòng)和關(guān)閉狀態(tài)也可能存在的過輻射狀態(tài)。

電氣性能方面,如果治療儀使用交流電,注冊申請人應(yīng)采取控制措施避免電網(wǎng)的脈沖、浪涌等突發(fā)高電壓導(dǎo)致的閃爆。如果使用干電池,電壓可能衰減,注冊申請人應(yīng)明確電池更換要求。

(五)量效關(guān)系和能量安全研究

注冊申請人應(yīng)當(dāng)提供量效關(guān)系和能量安全研究資料,證明治療參數(shù)設(shè)置的安全性、有效性、合理性,以及除預(yù)期靶組織外,能量不會(huì)造成不可接受的傷害的研究資料。

量效關(guān)系研究是用于說明設(shè)備輸出劑量與應(yīng)用效果間的相互印證關(guān)系,該部分資料也可作為性能參數(shù)確定依據(jù)以及適應(yīng)證的支持性資料。該部分研究資料重點(diǎn)關(guān)注最大劑量的安全性。應(yīng)考慮臨床治療最不利情形(最大劑量、最高頻次、最長療程等)。

能量安全應(yīng)著重研究眼底損傷閾值、眼內(nèi)(焦點(diǎn)及焦點(diǎn)前后)組織的安全性閾值。提供治療頻次的研究資料。

產(chǎn)品主要用于兒童、青少年,注冊申請人還應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品自身的長期安全性數(shù)據(jù),應(yīng)對產(chǎn)品已有臨床使用數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床回顧性研究,關(guān)注視網(wǎng)膜尤其是黃斑區(qū)長期、隱匿損傷,說明視網(wǎng)膜黃斑功能性、形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)能否支持產(chǎn)品安全性可接受。

建議通過動(dòng)物試驗(yàn)開展量效關(guān)系及能量安全研究。

(六)動(dòng)物試驗(yàn)研究

動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)選用視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與人眼結(jié)構(gòu)相似的動(dòng)物(例如猴子)在經(jīng)過類似能量的長時(shí)間照射以后,開展以下檢查:采用自適應(yīng)光學(xué)成像系統(tǒng)研究照射前后黃斑中心凹光感受器細(xì)胞和RPE細(xì)胞密度和形態(tài)及結(jié)構(gòu)變化;采用OCT檢查照射前后黃斑中心凹形態(tài);采用多焦ERG觀察照射前后黃斑中心凹感光細(xì)胞層功能的變化。其他可能需要的檢查包括但不限于:自發(fā)熒光眼底照相設(shè)備檢查、眼科全視網(wǎng)膜電圖(ERG)設(shè)備檢查、眼科視野和微視野計(jì)檢查、對比敏感度儀檢查等。應(yīng)與未經(jīng)過激光照射的動(dòng)物進(jìn)行對照,比較兩者感光細(xì)胞和RPE細(xì)胞的形態(tài)和功能差異。若采用其他動(dòng)物,則應(yīng)分析動(dòng)物模型的代表性,分析所采用動(dòng)物的視網(wǎng)膜與人眼視網(wǎng)膜的區(qū)別,以及此項(xiàng)區(qū)別對試驗(yàn)結(jié)果所產(chǎn)生的影響。

該類產(chǎn)品在實(shí)際臨床使用中是照射人眼視網(wǎng)膜黃斑中心凹,由于動(dòng)物不會(huì)主動(dòng)凝視光源,動(dòng)物試驗(yàn)建議采用合適的措施(例如使激光通過雙目間接檢眼鏡)以保證將激光能量持續(xù)輸出在黃斑中心凹上。若無法保證激光能量持續(xù)輸出在黃斑中心凹上,則動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)仍然存疑,則不可以進(jìn)一步開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。

若動(dòng)物試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)際臨床使用存在差異,申請人應(yīng)詳細(xì)分析其差異性,提供差異性可接受的支持性資料,并闡述與實(shí)際臨床使用方法所造成的差異是否會(huì)帶來新的風(fēng)險(xiǎn),以及新風(fēng)險(xiǎn)控制的控制措施。

動(dòng)物試驗(yàn)的設(shè)計(jì)還應(yīng)充分考慮動(dòng)物與人生長發(fā)育周期的差異,制定適當(dāng)?shù)闹委燁l次并開展長期研究。

另外,需至少在試驗(yàn)后一年進(jìn)行組織病理學(xué)研究,確認(rèn)無動(dòng)物的眼底細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷之后,才可以開展臨床試驗(yàn)。

(七)軟件研究

按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則(2022年修訂版)》要求,提交相應(yīng)級別的軟件(含現(xiàn)成軟件)研究資料以及GB/T 25000.51測試報(bào)告。建議重點(diǎn)關(guān)注驗(yàn)證與確認(rèn)、可追溯性分析、缺陷管理、核心功能等。通常軟件的安全性級別為中等級別,若軟件用于控制輸出劑量相關(guān)的參數(shù)則為嚴(yán)重級別。

按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則(2022年修訂版)》要求,提交相應(yīng)級別的網(wǎng)絡(luò)安全研究資料。

連接APP的,還應(yīng)按照《移動(dòng)醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》提交資料。

(八)生物學(xué)特性研究

與患者直接或間接接觸的部件,需按照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)開展生物相容性評價(jià),并根據(jù)121號公告提供相應(yīng)研究資料。

(九)清潔、消毒研究

明確產(chǎn)品清潔和消毒工藝(方法和參數(shù)),提供產(chǎn)品消毒要求及其確定依據(jù)、消毒效果驗(yàn)證資料、消毒對產(chǎn)品影響的評估資料,以及擦拭清潔的要求及其確定依據(jù)、清潔效果驗(yàn)證資料,確保產(chǎn)品污染與交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)均可接受。

若消毒可能產(chǎn)生殘留物質(zhì),需對消毒后的產(chǎn)品進(jìn)行殘留毒性研究,明確殘留物信息及采取的處理方法,并提供相關(guān)研究資料。

(十)穩(wěn)定性研究

1.使用穩(wěn)定性

按照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求,提供產(chǎn)品使用耐久性/可靠性研究資料,證明在規(guī)定的使用期限/使用次數(shù)/出光時(shí)長內(nèi),在正常使用、維護(hù)和校準(zhǔn)情況下,產(chǎn)品的性能功能滿足使用要求。

2.運(yùn)輸穩(wěn)定性

提供產(chǎn)品運(yùn)輸穩(wěn)定性和包裝研究資料,證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下,運(yùn)輸過程中的環(huán)境條件不會(huì)對醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

(十一)臨床評價(jià)

1.臨床試驗(yàn)前

臨床試驗(yàn)前,注冊申請人需首先綜合分析申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素,開展科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、充分、規(guī)范的臨床前研究,全面確認(rèn)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能,充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險(xiǎn),開展完善的臨床前研究,包括論述產(chǎn)品作用機(jī)理的研究和驗(yàn)證資料,性能研究資料,量效關(guān)系研究、能量安全研究,動(dòng)物試驗(yàn)研究,軟件研究以及風(fēng)險(xiǎn)分析等,且結(jié)果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性,能夠支持實(shí)施申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。

開展臨床試驗(yàn),需遵守《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》,臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會(huì)的同意。倫理委員會(huì)應(yīng)切實(shí)擔(dān)當(dāng)職責(zé),保護(hù)受試者合法權(quán)益和安全,維護(hù)受試者尊嚴(yán),對申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行嚴(yán)格審查,包括申報(bào)產(chǎn)品的臨床前研究是否完成,研究結(jié)果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)與試驗(yàn)預(yù)期的受益相比是合適的;臨床試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則,是否符合科學(xué)性,研究目的是否適當(dāng)、受試者的權(quán)益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)是否得到充分保護(hù);受試者是否因參加臨床試驗(yàn)而獲得合理補(bǔ)償;受試者若發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的傷害,給予的診治和保障措施是否充分;對兒童特殊人群受試者的保護(hù)是否充分等。

2.可行性臨床試驗(yàn)

近視/弱視激光治療儀在開展確證性臨床試驗(yàn)前,應(yīng)首先進(jìn)行可行性臨床試驗(yàn)。可行性試驗(yàn)需有清晰和明確的研究目標(biāo),可以初步評估產(chǎn)品設(shè)計(jì)的安全性、有效性??尚行栽囼?yàn)需為前瞻性研究,樣本量不少于50例,隨訪時(shí)間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品照射頻次、單次照射時(shí)間、治療照射療程確定,觀察時(shí)間建議至少為所有治療結(jié)束后不少于1年,并論述隨訪時(shí)間確定依據(jù)。可行性試驗(yàn)需觀察視網(wǎng)膜(尤其是黃斑區(qū))長期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數(shù)據(jù),建議進(jìn)行包括OCT檢查、微視野檢測以及mERG(多焦視網(wǎng)膜電圖)測量、眼底感光細(xì)胞的觀測等,并根據(jù)其結(jié)果對后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。

經(jīng)過可行性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)觀測后,初步確認(rèn)產(chǎn)品的安全性和有效性后,注冊申請人方可開展確證性臨床試驗(yàn)獲取臨床數(shù)據(jù),以支持產(chǎn)品的臨床評價(jià)。此時(shí),臨床試驗(yàn)?zāi)康臑榇_認(rèn)產(chǎn)品輔助治療兒童弱視/近視的安全有效性,尤其是不存在導(dǎo)致視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域的不可逆損傷等臨床風(fēng)險(xiǎn),以及不會(huì)誘發(fā)精神類疾病如癲癇,產(chǎn)品長期安全有效性可接受,受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

3.確證性臨床試驗(yàn)

3.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)

基于申報(bào)產(chǎn)品較現(xiàn)有臨床治療方式增加了額外臨床風(fēng)險(xiǎn),如眼底安全性問題等,需采用前瞻性、盲法、隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì),基于主要有效性評價(jià)指標(biāo)開展優(yōu)效設(shè)計(jì);同時(shí)需基于主要安全性指標(biāo)開展前瞻性單組設(shè)計(jì)。

3.2對照組

對照組應(yīng)優(yōu)先選擇國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《近視防治指南》《弱視診治指南》中在擬定的臨床試驗(yàn)條件下療效肯定的已上市產(chǎn)品或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為對照組。例如,近視可考慮使用同期未接受近視防控的兒童做對照,弱視可考慮與現(xiàn)有弱視類型對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行對照。試驗(yàn)組和對照組的兒童均應(yīng)處于相同的生長發(fā)育發(fā)展階段,同時(shí)考慮不同年齡層次的療效、視覺環(huán)境和生活習(xí)慣。

3.3入排標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期的適用范圍確定恰當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)人群入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對象對總體人群的代表性,包括但不限于因素:

對傳統(tǒng)防控方式不敏感的快速進(jìn)展的軸性單純性近視/對傳統(tǒng)治療方法不敏感的弱視患者;

明確具體入組人群的近視/弱視的具體適應(yīng)癥(包括疾病類型、程度等);

明確年齡階段,如近視8-16歲,弱視3-6歲;

明確眼部屈光狀況要求的具體條件;

明確應(yīng)雙眼入組。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于:

(1)除近視/弱視外,有相關(guān)現(xiàn)癥眼部疾病,包括但不限于:色盲和色弱、光過敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內(nèi)障、葡萄膜炎、玻璃體視網(wǎng)膜疾?。ㄓ绕涫屈S斑疾病、視網(wǎng)膜色素變性、先天性靜止性夜盲等)、視神經(jīng)疾病等。

(2)存在全身性疾病,包括但不限于:自身免疫性疾病(包括紅斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病等)、高血壓、糖尿病、白化??;神經(jīng)系統(tǒng)疾病,例如既往驚厥病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善、癲癇、精神心理疾病等。

(3)光感受器細(xì)胞密度異常。

(4)正在使用低濃度阿托品滴眼液點(diǎn)眼進(jìn)行近視控制或應(yīng)用睫狀肌麻痹劑進(jìn)行驗(yàn)光檢查的患者。

(5)病理性近視。

(6)其他臨床醫(yī)生認(rèn)為不適合的情形。

3.4評價(jià)指標(biāo)

臨床評價(jià)指標(biāo)需符合臨床常規(guī)診療認(rèn)識(shí),臨床試驗(yàn)方案需對各項(xiàng)評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行明確定義并提供確定依據(jù)。主要評價(jià)指標(biāo)包括安全性評價(jià)指標(biāo)、有效性評價(jià)指標(biāo),并體現(xiàn)近視/弱視控制效果穩(wěn)定且可持續(xù)。

近視/弱視激光治療儀主要安全性指標(biāo)包括但不限于:3年時(shí)眼底損傷發(fā)生率,眼底損傷但不限于有無黃斑囊樣水腫、黃斑區(qū)域損傷(包括功能性、形態(tài)學(xué)的改變)、視網(wǎng)膜損傷或脫離等。

近視激光治療儀主要有效性評價(jià)指標(biāo)包括但不限于:完成治療時(shí)、以及治療后1年、2年、3年時(shí)近視進(jìn)展情況,至少涵蓋治療前與隨訪時(shí)等效球鏡屈光度變化和眼軸長度變化等。

弱視激光治療儀主要有效性評價(jià)指標(biāo)為完成治療后受試者弱視眼最佳矯正遠(yuǎn)視力與治療前的變化情況。

近視/弱視激光治療儀次要評價(jià)指標(biāo)包括但不限于:

(1)視覺質(zhì)量評估、視力(裸眼視力、矯正視力)、主覺和驗(yàn)光屈光度、視網(wǎng)膜電生理、視野、三級視功能(同時(shí)視、融合視、立體視)、眼底光感受器細(xì)胞密度變化、中心視野、微視野等;

(2)眼軸長度、角膜曲率、眼壓、眼位(弱視適用)、淚膜破裂時(shí)間、淚液分泌試驗(yàn)、

(3)裂隙燈檢查及角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù); 

(4)不良事件應(yīng)報(bào)告但不限于后像反應(yīng)時(shí)長(使用后眼前有彩色光圈)、短期視力嚴(yán)重下降、持續(xù)眼前光暈、暗點(diǎn)、任何視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷或視網(wǎng)膜電生理、視野、對比敏感度或色覺的改變、橢圓體帶斷裂,遠(yuǎn)期視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域變性及不可逆損傷以及誘發(fā)精神類疾病如癲癇等情況,需完整記錄后續(xù)處理措施、患者轉(zhuǎn)歸,分析評價(jià)不良事件是否與申報(bào)產(chǎn)品相關(guān),不良事件發(fā)生率是否可接受;

(5)器械使用時(shí)間、使用頻次、使用療程、器械缺陷、患者依從性等;

評價(jià)指標(biāo)中涉及視網(wǎng)膜(尤其是黃斑區(qū))長期功能性、形態(tài)學(xué)、隱匿損傷等相關(guān)數(shù)據(jù)的檢查應(yīng)采用有效評估手段,包括黃斑部OCT影像/黃斑部光相干斷層掃描血管成像(OCTA)、微視野檢測以及mERG(多焦視網(wǎng)膜電圖)測量、眼底感光細(xì)胞密度的觀測、眼底彩照等,并建立試驗(yàn)入組人群的眼屈光發(fā)育檔案,定期檢查視力、屈光度、眼軸長度、角膜曲率和眼底情況等。

3.5臨床試驗(yàn)樣本量計(jì)算

樣本量應(yīng)分別基于主要有效性、主要安全性評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算,需在臨床試驗(yàn)方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法。開展有效性評價(jià)時(shí),將患者以1:1的方式隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組、對照組。同期設(shè)立獨(dú)立的安全性評估組,開展單組目標(biāo)值研究。單組試驗(yàn)在滿足統(tǒng)計(jì)假設(shè)的基礎(chǔ)上,應(yīng)不低于2000例,可以包括隨機(jī)對照試驗(yàn)中的試驗(yàn)組數(shù)據(jù)。如考慮到使用近視/弱視激光治療儀發(fā)生眼底損傷的概率不應(yīng)高于對照組,安全性指標(biāo)如以眼底損傷發(fā)生率1%作為目標(biāo)值,申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期不能超0.5%,需要2470例患者,同時(shí)結(jié)合上述近視激光治療儀主要有效性評價(jià)指標(biāo)預(yù)期與對照組相比等效球鏡屈光度(SERE)每年減少增長大于0.25D,三年等效球鏡屈光度(SERE)累計(jì)減少增長大于0.75D,眼軸長度變化均顯著優(yōu)于對照組,需要約144例,二者合并考慮,一共需要2470患者。

3.6臨床隨訪時(shí)間

臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間應(yīng)持續(xù)至所有治療完成后3年。中間設(shè)置合理的觀察時(shí)間點(diǎn),例如治療當(dāng)天、治療1周、治療1個(gè)月、治療2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、后續(xù)療程內(nèi)每3個(gè)月以及結(jié)束治療后1年、2年、3年,設(shè)定的觀察時(shí)間點(diǎn)需能科學(xué)合理的評估視力維持情況,對眼部生長發(fā)育影響以及完成對眼底損傷(其是視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域隱匿損傷)影響的評估。

3.7其他需注意的事項(xiàng)

臨床試驗(yàn)其他設(shè)計(jì)要素可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。試驗(yàn)中涉及的檢測儀器應(yīng)統(tǒng)一,眼軸長度建議選擇部分相干干涉法。

在使用及隨訪過程中如使用申報(bào)產(chǎn)品的患者眼底檢查發(fā)現(xiàn)異常(包括黃斑區(qū)域損傷、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷或視網(wǎng)膜電生理等),以及出現(xiàn)視野/對比敏感度/色覺的改變、后像時(shí)間異常、短期視力嚴(yán)重下降、持續(xù)眼前光暈、暗點(diǎn)等,應(yīng)立即停止試驗(yàn),分析原因,若不能判定與試驗(yàn)器械無關(guān),申報(bào)產(chǎn)品可能存在安全性隱患,臨床風(fēng)險(xiǎn)大于受益。

考慮到申報(bào)產(chǎn)品往往用于生長發(fā)育期的兒童,使用該產(chǎn)品后給兒童帶來的遠(yuǎn)期臨床風(fēng)險(xiǎn)尚未明確,現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)對試驗(yàn)中已使用申報(bào)產(chǎn)品的患者,就眼底健康情況持續(xù)跟蹤隨訪至40歲。

(十二)說明書與標(biāo)簽

說明書與標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的要求。

說明書應(yīng)明確產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用,經(jīng)有資質(zhì)的醫(yī)生出具處方下使用。兒童青少年在治療過程中需有人員全程陪護(hù)。

應(yīng)結(jié)合量效關(guān)系和能量研究資料及臨床評價(jià)資料確定不同適應(yīng)證的推薦劑量及治療頻次,并在說明書中給出提示。還應(yīng)對定期隨訪或檢查提出建議。

需明確激光輸出參數(shù)的校準(zhǔn)頻次和校準(zhǔn)服務(wù)機(jī)構(gòu),及激光輸出功率監(jiān)測方式。若聲稱可由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行購買功率計(jì)進(jìn)行監(jiān)測,說明書中應(yīng)給出功率計(jì)的要求及監(jiān)測方法,并要求如果出現(xiàn)功率異常波動(dòng)時(shí),需要立即停止使用并聯(lián)系廠家。

需提示治療前后必須進(jìn)行自適應(yīng)光學(xué)眼底成像檢查光感受器細(xì)胞密度、黃斑區(qū)OCT檢查、mERG檢查。

需提示激光照射不能替代戶外活動(dòng)或弱視訓(xùn)練中的精細(xì)訓(xùn)練。

應(yīng)給出聯(lián)合使用注意事項(xiàng)的提示。

三、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(中華人民共和國國務(wù)院令第739號)[Z].

[2]《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》(國家市場監(jiān)管總局令第47號)[Z].

[3]《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號)[Z].

[4] 《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號) [Z].

[5]《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告》(原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號)[Z].

[6]《關(guān)于調(diào)整《醫(yī)療器械分類目錄》部分內(nèi)容的公告》(國家藥品監(jiān)督管理局2020年第147號)[Z].

[7]《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(2021年第73號通告)

[8]《醫(yī)療器械注冊申報(bào)臨床評價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》(2021年第73號通告)

[9]《近視防治指南》

[10]《弱視診治指南》


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