可吸收止血產品包括可吸收止血膜、可吸收止血紗布、可吸收止血微球、可吸收止血明膠海綿、可吸收止血粉、可吸收止血結扎夾等，這些產品在我國都屬于第三類醫(yī)療器械注冊產品，是體內止血的常用臨床器械。2023年10月07日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《可吸收止血產品注冊審查指導原則（2023年修訂版）（征求意見稿）》，一起來看具體內容。

可吸收止血產品注冊審查指導原則（2023年修訂版）（征求意見稿）

本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對可吸收止血產品注冊申報資料進行準備，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對可吸收止血產品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充分說明和細化。注冊申請人還可依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準體系的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于可吸收止血產品的注冊。

本指導原則適用的可吸收止血產品是指在常規(guī)止血技術無效的情況下，在手術過程中放置于人體內的可被人體吸收的醫(yī)療器械產品，該類產品可通過加速創(chuàng)面局部血液的凝固過程產生止血作用。目前該類產品大多由以下材質制成：氧化纖維素、再生氧化纖維素、淀粉等植物多糖，可吸收性明膠、膠原等。

本指導原則不適用于控制血管吻合處出血的器械（如：聚合物基封閉劑）、暫時閉合血管的器械（如：血管鉗/夾）、含有凝血酶和/或其他藥品、生物制劑的可吸收止血器械。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

應準確填寫申報產品申請表、產品列表、既往溝通記錄、主文檔授權信以及其它管理信息等。產品的注冊單元劃分原則上應符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，可吸收止血產品材質不同的建議劃分為不同的注冊單元；性狀不同的建議劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報產品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。產品應符合《醫(yī)療器械分類目錄》中14注輸、護理和防護器械目錄下08可吸收外科敷料（材料）項下的01可吸收外科止血材料。管理類別為第三類。產品的命名需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》。

2.產品及工作原理描述

2.1產品描述

產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、產品性狀（如：止血粉、止血紗布、流體明膠等）、產品組成成份及比例（逐一列明，并使用國際通用規(guī)范化學名稱）、結構（相應圖示）、尺寸、原材料（國際通用規(guī)范化學名稱）、適用部位、預期用途、止血機理、技術性能指標、關鍵性能指標、體內吸收及降解特性、降解產物、規(guī)格型號劃分的依據(jù)以及是否符合相關標準。

2.2產品工作原理

申請人應詳細闡明申報產品的止血機理，描述產品如何影響止血過程，產品在止血過程中的優(yōu)勢作用，確認該止血機理結合所申報產品應用是否科學合理。對支持該止血原理的國內外研究文獻進行綜述，并提交具體支持該止血原理的相關科學文獻原文及中文翻譯件。闡明是否已有應用相同止血原理的產品在境內外上市，并研究所申報產品是否會可能引起血栓形成、凝血障礙等與其使用相關的不良反應。

申請人應提交能夠有效證明或闡述該申報產品的止血作用原理的技術或證明性資料。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規(guī)格的結構組成（或配置）、功能、產品特征和性能指標等方面加以描述。

4.包裝說明

有關產品包裝的信息，以及與該產品一起銷售的配件包裝情況；對于無菌醫(yī)療器械，應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。

5.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

6.與同類和/或前代產品的參考和比較

申請者應綜述同類/類似產品國內外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同品種器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產品名稱、結構組成、止血原理、適用部位、預期用途、產品設計、原材料選擇、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家等。已上市器械應至少選擇1個，應符合本指導原則的定義范疇，可包括本申請人已上市同類/類似產品或其他申請人已上市同類產品。

7.適用范圍和禁忌證

7.1適用范圍

描述其適用的醫(yī)療階段（如常規(guī)止血方法無效時的止血等），說明預期與其組合使用的器械（如有），預期使用部位、適用人群、操作者或使用者技能要求。

7.2預期使用環(huán)境

明確該產品預期使用的地點，如醫(yī)療機構、院外環(huán)境等。明確可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件，如溫度、濕度等。

7.3禁忌證

如適用，應當結合產品的臨床評價資料明確說明該器械不適宜應用的某些手術類型（如：眼科手術、泌尿外科手術、神經外科手術除外）。

8.聯(lián)合使用

若有與產品配套使用的器械，應提供相關信息，并提供相應聯(lián)合使用的驗證資料。

（三）非臨床資料

至少應包含如下內容：

1.產品風險管理資料

按照GB/T42062《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求，申請人應對產品生命周期全過程實施風險管理，提交完整的風險管理報告。

應當提供產品風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產品受益相比綜合評價套包風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

風險分析可從設計、防護措施、說明書、標簽等方面進行考慮。常見風險因素包括但不限于：

1.1原材料的生物學和化學危害

1.1.2材料或材料來源變化

1.1.2純度

1.1.3材料的生物相容性和可降解性能

1.1.4動物源性材料的來源、取材、加工、儲運、使用環(huán)節(jié)

1.2生產加工過程可能產生的危害

1.2.1污染

1.2.2添加劑、加工助劑的殘留

1.2.3病毒滅活

1.2.4異種蛋白的去除

1.2.5工藝用水

1.2.6生產環(huán)境潔凈度

1.2.7熱原

1.3產品使用風險因素：

1.3.1止血失敗

1.3.2血腫

1.3.3血栓形成

1.3.4感染

1.3.5傷口裂開

1.3.6異物反應

1.3.7免疫反應

1.3.8粘連形成

1.3.9吸收降解不完全

1.3.10臨床實際使用時與其他可能同時使用的物質（如：聚甲基丙烯酸甲酯）的相互影響

1.3.11自體血回輸時抽吸入血液過濾器

1.3.12栓塞形成

1.3.13神經損傷或組織壞死

1.4滅菌過程可能產生的危害：

滅菌方式對產品不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導致產品失效、滅菌不徹底等。

1.5不正確使用產生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，用量不正確、使用過期產品等。

1.6產品包裝可能產生的危害：

包裝破損、標識不清等。

申請人應在產品生命全周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內。申請者可通過產品設計控制、產品原材料選擇、產品技術性能指標的制定、動物試驗、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于以上所述。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明可吸收止血產品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產品技術要求

申請者應按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》中的規(guī)定,根據(jù)產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與試驗方法。產品技術指標應不低于相關的國家標準或行業(yè)標準，產品技術要求中的試驗方法均應為已驗證的方法。建議申請者根據(jù)所申報產品特點制定產品技術要求，對申請人宣稱的技術參數(shù)和功能，若為可客觀判定的成品的功能性、安全性指標，應在產品技術要求中予以規(guī)定。

產品技術要求中應列明規(guī)格型號并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據(jù)、寫明產品結構及其示意圖，產品各組件的材料及所符合的標準，產品定性、定量、表征要求，止血性能（如：孔隙率、吸水率等）要求、產品性能指標及試驗方法、細菌內毒素、產品滅菌方式、有效期等。引用標準應當為現(xiàn)行有效版本。

申請者應考慮在產品技術要求中增加對生產過程中添加劑的殘留、非預期產物等進行控制。

若為動物源性原材料，應明確規(guī)定動物種屬、取材組織部位，還應考慮在成品技術要求中制定雜蛋白、純度、殘留DNA等控制指標。

4.產品檢驗

申請人可提交自檢報告或委托有資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

所檢測型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。應根據(jù)所申報產品的特點，從影響產品安全性、有效性的原材料、生產工藝、性能指標等方面說明產品的典型性。

應考慮不同規(guī)格型號產品之間的差異性，如有必要應進行相關差異性檢測。

5.研究資料

產品的研究資料應當從技術層面論述所申報產品的止血原理、生物吸收及降解特性、預期用途、設計、技術特征、原材料控制、生產工藝控制及驗證、產品性能指標及制定依據(jù)、產品包裝驗證、產品滅菌驗證、產品有效期驗證等，應制訂目錄，并建議根據(jù)不同的專題分冊提交。至少應包含如下內容但不局限于此：

5.1產品可被人體吸收的作用機理

5.1.1生物降解研究

注冊申請人應闡明產品的降解機理，提交支持降解機理的試驗資料或文獻資料。申請者應提交所申報產品的體外降解試驗和體內降解試驗研究結果。

體外降解研究建議模擬體內條件（例如：37℃的環(huán)境下，生理范圍pH、滲透壓、碳酸鹽平衡、蛋白酶解過程或水解過程），研究產品完全吸收降解所需時間及所有的降解產物。建議結合產品特性及臨床應用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標準方法并與已上市的同類產品進行比較。體外降解研究建議觀察指標包括：產品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關系，降解的主要產物及含量、形態(tài)改變（崩解過程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。

體內降解研究建議根據(jù)體內或預期使用方法、使用部位及產品實際使用形貌來研究產品的降解和吸收。建議申請者闡明影響產品降解的因素，如材料的植入量、植入形狀、所選擇的動物種類、植入部位、參與反應的生物因子等，宜考慮動物種屬生物學反應的差異性。研究所申報產品是否會引起異物反應、感染等不良反應。受試動物的種類選擇、植入部位選擇應當提供選擇依據(jù)。如不能采用臨床實際使用部位進行研究，應當說明植入部位的選擇依據(jù)。

體內降解研究建議根據(jù)產品降解周期選取多個中間時間點進行觀察，并根據(jù)該器械在臨床使用時患者可能接觸到的一次性最大用量（應當提供用量確定的依據(jù)），在動物體內植入時進行科學的換算，降解研究報告應說明組成材料、材料來源、研究設備、試驗方案、試驗步驟、支持性科學文獻等。體內降解研究應根據(jù)初始植入物尺寸（不適用非顆?；驘o定型產品）、植入物的量、植入物物理機械性能變化（如適用）、各研究階段殘留植入物的量和尺寸、植入部位組織學反應（包括局部炎癥反應、周圍組織長入或修復情況等）等觀察指標對器械的降解過程進行評價。

對體內、體外降解的相關性應進行評價。

5.1.2體內吸收、分布、代謝過程研究

應對所申報產品及其降解產物在體內的吸收、分布、代謝、排泄途徑等進行研究，可考慮但并不局限于以下內容：產品及其降解產物的吸收途徑、體內分布狀態(tài)、代謝途徑、代謝終產物。如提交文獻資料，需提交合理的橋接性資料。

5.2產品性能指標

應當提供產品性能研究資料，說明產品性能指標及試驗方法制訂的依據(jù)，主要包括物理性能、化學性能等方面的要求及其制定依據(jù)。還應關注雜質（包括工藝相關雜質、產品相關雜質和環(huán)境污染雜質等）的控制指標和制訂依據(jù)。

申請者應對產品進行表征，如：止血顆粒類產品，應包含顆粒的粒徑范圍，球形度；片狀紗布類產品，應提供微觀結構。還應明確與止血效能有關的直接技術指標，如：吸水容量、孔隙率、吸水率、沉降率、血小板聚集率等指標，提交有關研究資料，闡明性能指標制訂的必要性和科學性。

降解性能指標應制訂具體，要求應明確說明降解周期。

可吸收止血產品與血液接觸，應對材料介導的致熱性進行研究。

特殊性能要求，如：殺菌或抑菌性能評價。

根據(jù)產品材料的不斷發(fā)展，部分可吸收止血醫(yī)療器械產品可能宣稱具有殺菌或抑菌性能（限于材料本身），申請者應對此開展研究，對這類器械進行體外試驗和體內試驗，該試驗可對產品的殺菌或抑菌作用機理、安全性、有效性（殺菌/抑菌譜）進行初步評價。由于不同產品的材料、組成、作用機理可能不同，申請者應依據(jù)不同產品的特點進行試驗設計。

體外試驗應當在模擬臨床使用的狀態(tài)下進行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應當和臨床上所使用器械植入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。制定試驗方案過程中，應至少考慮以下內容：

（1）試驗步驟

（2）試驗所選用微生物的種類、數(shù)量及該種類作為接種物的合理性解釋

（3）試驗用微生物的準備（說明是否包含血漿）

（4）微生物接種方法

（5）對照組和/或對照產品的類型和選取依據(jù)

（6）產品的使用步驟及時間

（7）微生物培養(yǎng)步驟

（8）試驗樣品量

（9）結果判定標準（如需要）

體內試驗應選取適宜的動物種類及傷口模型，其中傷口模型應涵蓋所申報的產品適用范圍。制定試驗方案過程中，應至少考慮以下內容：

（1）試驗步驟

（2）對照組類型和/或對照產品的類型和選取依據(jù)

（3）動物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動物的合理性解釋

（4）傷口模型的描述及制備方法

（5）產品的使用步驟及時間

（6）觀察指標及時間

（7）結果判定標準（如需要）

其他特殊性能

對于申請人采用新材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，申請人應根據(jù)產品特點制定相應的物理、化學性能要求，設計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學驗證資料。

5.3生物相容性評價研究

5.3.1原材料控制

明確產品的起始物質，列明產品生產過程中由起始物質至終產品過程中所需全部材料的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結構式/分子式、分子量、分子量分布（如適用）、純度、使用量或組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來源，建議盡量選用已有相關人類臨床應用史的原材料。需提供原材料的質控標準及生產過程中的檢驗指標和控制要求，提交原材料符合相應標準的全性能驗證報告。

對于動物源性原材料，相關評價要求建議參考《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》。

對于首次應用于醫(yī)療器械的新材料，還應提供該材料適合用于人體預期使用部位、預期使用方式的相關研究資料及新材料篩選時的安全性評價資料。

5.3.2生物相容性評價

生物相容性評價研究應符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》對相關用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產品接觸時間是該產品對人體的最大累積作用時間。

建議根據(jù)GB/T 16886.1，按照器械與人體的不同接觸時間和接觸方式來選擇合適的生物學試驗方法。

5.4生物安全性研究

相關研究建議參考《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》

5.5產品滅菌

提交產品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應通過GB 18278、GB 18279或GB 18280確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平（SAL）應保證達到1×10－6。滅菌過程的選擇應至少考慮以下因素：產品與滅菌過程間的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性、滅菌對產品安全有效性的影響。

5.6產品包裝

產品初包裝采用的材料應能保證產品在滅菌、貯存和運輸過程中對產品性能和安全性不產生不利影響；應提供初包裝材料的來源、質量控制標準及驗證數(shù)據(jù)的資料。若縫線單包裝中含液體成分，亦應提供液體的組成成分和質量控制文件。

提交在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。申請人應提交產品有效期內的包裝驗證和運輸驗證資料，產品包裝驗證可依據(jù)有關國內外標準（如GB/T 19633系列標準等）進行，提交產品的包裝驗證報告。

5.7產品貨架有效期：

醫(yī)療器械貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類型通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類，產品貨架有效期的研究可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則》。

加速穩(wěn)定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準，在進行加速穩(wěn)定性試驗研究時應注意：產品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產品老化的機制相匹配。對于在加速穩(wěn)定性試驗研究中可能導致產品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應以實時穩(wěn)定性試驗進行測定和驗證。實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人應根據(jù)產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產品進行檢測。

5.8臨床前動物研究

臨床前動物試驗的目的是通過動物來考察產品的有效性及安全性。

可吸收止血類醫(yī)療器械進行人體臨床試驗前應進行動物試驗。

建議申請者建立與擬申報器械預期用途相對應的各個外科應用的動物模型。例如，如預期用途為適用于普遍手術止血應用，建議動物試驗應包括動脈、靜脈以及各種組織和器官的毛細血管出血的情況。若申請者預期申報一個特定的動脈出血適應癥，應設計試驗研究以支持這項特定的適應癥。對于應用于神經外科、眼科、泌尿外科止血的預期用途，應設計相應特定的動物試驗。

建議動物試驗應至少評估以下指標：

5.9.1有效性指標

建議動物實驗方案嚴格按照產品適用范圍制定。有效性評價指標應包括有效止血時間、傷口愈合時間、產品降解吸收時間、吸收量與時間關系、殘留物檢測、與組織的黏附性等相關內容。

5.9.2安全性指標

針對產品臨床適應癥、臨床使用人群、臨床使用方法開展相關的動物安全性試驗研究。安全性指標一般包括動物的生理狀態(tài)及不良事件，如動物外觀體征、行為活動、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學和血液生化學指標（如白細胞分類及絕對和相對計數(shù)、白蛋白/球蛋白比例、相關酶類等）、大體解剖和組織病理學檢查、與降解吸收有關的并發(fā)癥等。

申請者還應在動物試驗過程中監(jiān)測其他并發(fā)癥，根據(jù)目前已確認的風險與已知的不良事件，應進行觀察的并發(fā)癥有：過敏、感染、血腫、凝血障礙、傷口愈合時間延長、傷口裂開、粘連形成等。申請人應對動物試驗中有關并發(fā)癥進行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關聯(lián)性。

為保證人類受試者的合法權益，只有在獲得充分動物試驗數(shù)據(jù)，且能證明產品對受試者無潛在安全性擔憂時才可考慮進行臨床試驗。因此，臨床前動物研究的質量控制應當受到高度關注，建議申請人充分參考《醫(yī)療器械動物實驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》和《醫(yī)療器械動物實驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》。

動物試驗研究中擬申報器械一般應與一個已上市的類似組分和生產工藝的器械進行對比。應設立空白對照組。

申請者應提交詳細的動物試驗研究方案和研究報告。應至少包括但不局限于以下內容：

    試驗目的

    試驗器材或試劑

    動物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動物的合理性解釋及選擇依據(jù)

    試驗方法（樣品準備、動物準備、手術方法）、術前準備、目標器官、手術切口控制等

    對照組類型和/或對照產品的類型和選取依據(jù)

    傷口模型的種類及建立方法

    產品的使用步驟及時間

    觀察方法、觀察指標與觀察周期

    數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析過程

    結果判定標準與試驗結論

    有效性標準（如：止血時間等）

    安全性指標

    試驗研究的結論

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的相應規(guī)定提交臨床評價資料。

臨床試驗可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計技術指導原則》進行設計，若在境內開展臨床試驗，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評價報告技術指導原則》編制臨床評價報告。同時按照《醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導原則》遞交臨床試驗數(shù)據(jù)及相關資料。臨床試驗時應注意如下幾方面：

1.關于探索性試驗的考慮

可吸收止血產品的臨床試驗應分為探索性試驗和確證性試驗。探索性試驗的設計應以保證受試者的安全為目的，強調以科學的嚴謹性為原則。對于全新的（首次應用于人體）可吸收止血產品，首先應進行探索性試驗研究，以便根據(jù)逐漸積累的結果對后期的確證性試驗設計提供相應的信息。探索性試驗應有清晰和明確的研究目標。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)，需經過確證性試驗證實醫(yī)療器械產品的有效性和安全性。

申請者/生產企業(yè)在設計臨床試驗方案前應對是否進行探索性試驗做充分論證。產品材料為首次應用于人體的可吸收止血產品，應進行探索性試驗。

設計探索性試驗方案時建議注意以下幾點：

1.1探索性試驗可為單個或系列試驗；

1.2可在一或兩個臨床試驗單位進行，可不設立對照組；

1.3受試人群的選擇應是適應癥目標人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；

1.4首次應用于人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一般不應少于30例，初步觀察產品的安全性和可行性；

1.5探索性試驗應以安全性評價為主要目的，同時也建議關注與有效性相關的指標，以便為確證性試驗提供參考；

1.6探索性試驗中出現(xiàn)的任何不良事件應如實記錄，對于嚴重不良事件應按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。

探索性試驗結束后，申請者/生產企業(yè)應對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后，進一步設計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開展探索性試驗）。

2.研究設計和研究假設

建議申請者采用對照、前瞻、隨機性研究設計，將擬申報器械與已獲準上市器械進行對比。對照器械應與擬申報器械采用類似的材料制成且具有相似的預期用途。

3.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗，申請者應說明選擇的依據(jù)。若以傳統(tǒng)紗布按壓作為對照，應選擇優(yōu)效性檢驗。

4.臨床適應癥的選擇

詳細說明試驗對象的選擇范圍、入選標準、排除標準和對照組的設置情況。

若擬申報產品的適應癥為普遍應用，建議申請者評估產品在3—4個不同外科手術中的使用。若產品選擇在婦產科進行臨床試驗，入組患者時應考慮患者是否有妊娠生育要求。結合入組患者的入組條件，臨床試驗時應對產品是否影響患者的妊娠生育進行評估，并結合評估情況在說明書中增加相應的警示信息。

若擬申報產品標示有專業(yè)外科（如眼科、神經外科、泌尿外科）的適應癥，建議申請者進行更多的對應研究以評估產品的性能，應選擇特定的臨床適應癥患者進行臨床試驗。

5.評價指標

明確臨床性能評價指標，評價的指標應合理并便于臨床觀察，評價指標應至少包括安全性（包括不良反應和研究器械相關的嚴重不良事件）指標和有效性指標（如：有效止血時間、止血成功率），對不良反應和禁忌癥應有處理和預防措施，以減少患者的風險。

6.樣本量確定依據(jù)

試驗例數(shù)應具有統(tǒng)計學意義，應足以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應根據(jù)受試產品的具體特性、主要療效（或安全性）評價指標及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其來源出處，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。建議根據(jù)下列五個方面確定所需要的樣本量，即：（1）擬采取的試驗設計類型（常分為單組設計、配對設計、成組設計、單因素多水平設計、交叉設計、析因設計、重復測量設計等）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側檢驗）、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）允許犯Ⅰ類錯誤的概率α（α通常不超過0.05）和犯Ⅱ類錯誤的概率b（b通常不超過0.2，1-b被稱為檢驗效能）；（4）主要評價指標的性質[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關的基礎數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應考慮20%以內的脫落率。對于非劣效和等效性試驗，還應給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優(yōu)效性試驗，需要給出優(yōu)效性界值。

如上所述，在可吸收止血產品的確證性試驗階段，應結合研究設計、主要指標、假設檢驗、預期療效估計，按照統(tǒng)計學原則進行樣本量計算，各參數(shù)的確定依據(jù)須在方案中予以具體說明。除此之外，當通過有效性指標計算，在最終樣本量確定時，也需考慮該樣本量是否可以對可吸收止血產品的安全性進行很好的評價。為更好的評價可吸收止血產品的安全性，假設與產品相關的不良事件發(fā)生率處于較低水平時，是否能在臨床試驗階段將其檢出，成為充分驗證產品性能、保障患者安全的關鍵。下表給出了不良反應發(fā)生率在不同水平時，特定的樣本量所能夠提供的檢驗能力（至少發(fā)現(xiàn)一例的可能性）。

如果以預期的事件發(fā)生率和期望達到的最小檢出能力作為設計的基礎，可考慮通過計算N=-Ln(1-檢出能力)/事件率。例：以80%的檢出率發(fā)現(xiàn)至少1例發(fā)生率1%的AE，N=161

。對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，應盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化，不同病種病例應平均分配。

7.試驗樣品信息

應具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產品規(guī)格型號、批號、使用方法，對照品的詳細信息（生產廠家、產品材料、止血原理、預期用途、使用方法、產品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。對照產品應盡量選擇預期用途、物理性狀一致的產品作為對照產品。

8.臨床試驗的質量控制

為了全面、公正、客觀、真實地評價參與臨床試驗的每一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗進行過程中，采用嚴格的質量控制措施。

（1）如采用隨機對照設計：建議采用基于互聯(lián)網（IWR）/電話（IVR）/傳真等中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，也可使用隨機信封來分發(fā)隨機號，所有隨機號不得二次使用;（2）如采用單組目標值設計：建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標準的病人，并采用基于互聯(lián)網（IWR）/電話（IVR）/傳真等計算機系統(tǒng)分配病例登記號，所有病例登記號不得二次使用。

上述措施主要是出于保證研究質量及病人的安全性的考慮，將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內，以備今后對數(shù)據(jù)進行跟蹤、核查。

9.統(tǒng)計分析方法

應在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。所有統(tǒng)計分析均應在ITT（意向性治療）分析集進行，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計算。

9.1描述性分析

計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計量資料采用均數(shù)、標準差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

9.2基線人口統(tǒng)計學分析

基線統(tǒng)計除按上述描述性分析外，對計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。

9.3臨床終點選擇及分析

隨機對照設計的試驗，其主要終點有效率的組間比較，采用調整中心效應的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點指標參照基線分析進行。臨床研究中有效性評價的臨床終點應為一定時間內是否達到止血作用或達到止血作用所需的時間（如：5分鐘止血時間）。

9.4安全性評價

為評估器械的安全性，建議申請者提交使用該器械時觀察到的所有不良事件和患者手術恢復期的全面評價，直到患者退出臨床研究。

實驗室指標：報告實驗室指標治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。

不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產品的關系。

10.臨床操作方式

建議具體說明試驗中使用器械的具體方法和有效性的判定標準，包括出血創(chuàng)面的選擇、壓迫時間、去除時間等。

11.患者隨訪

建議申請者對臨床試驗中納入的患者進行隨訪，隨訪時限為擬申報器械被完全吸收的所需時間。此外，建議在器械的應用前和應用后評估評估血常規(guī)、血生化、免疫反應等的情況。隨訪應有客觀依據(jù)。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的要求，同時，還應滿足以下要求：

1.進口產品說明書中內容首先應忠實于原文，提交完整版的原文說明書中文翻譯件。

2.使用說明應詳細說明所申報產品的技術特征及產品應用于患者時具體的操作步驟。

3.可追溯性標簽要求。

4.警示信息建議至少包括以下內容：

4.1血液回收系統(tǒng)

可吸收止血器械的碎片可能會經過血液回收系統(tǒng)的過濾器，堵塞血液回收系統(tǒng)或患者的脈管系統(tǒng)。說明書中應警告可吸收止血器械不能與血液回收系統(tǒng)聯(lián)合使用。

4.2甲基丙烯酸甲酯粘接劑

已有文獻報道，某些類型的可吸收性止血器械降低了用于假肢矯形器械固定的甲基丙烯酸甲酯粘接劑的強度。因此，建議說明書中應警告可吸收止血器械不能與這類產品聯(lián)合使用。

5.注意事項建議根據(jù)申報產品具體特性可考慮包括以下內容：

5.1栓塞

在中—大血管附近使用可吸收止血器械，可能導致血管栓塞。這種栓塞伴隨著嚴重的副作用，包括發(fā)燒、十二指腸和胰腺梗死、下肢末端血管栓塞、肺動脈栓塞、脾膿腫、脾壞死、撲翼樣震顫，甚至死亡。因此，建議說明書中提醒臨床醫(yī)師注意確保可吸收止血器械的碎片不要進入脈管系統(tǒng)。

5.2器械膨脹

可吸收止血器械吸收液體，會產生不同程度的膨脹。這種液體吸收伴隨著器械的膨脹。因此，建議標簽提醒醫(yī)生注意僅使用該器械達到止血作用的最低用量，一旦達到止血目的，小心地去除所用剩余的器械材料。

有時需要在狹窄體腔中使用可吸收止血器械。因此，建議標簽提醒醫(yī)生注意使用預期會膨脹的這類器械時應留有允許的空間大小。并建議指出在涉及脊髓和骨孔的手術操作中使用這類器械，一旦達到止血目的，立即去除器械。這有助于避免癱瘓、疼痛、神經損傷、鄰近血管收縮及組織壞死。

5.3過敏反應

建議標簽提醒醫(yī)生避免對器械中含有的任何動物或植物成分過敏的患者使用該器械。

6.應提交所有最小銷售單元標簽樣稿及說明書。

（六）質量管理體系文件

按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求提交資料，包括但不局限于以下內容：

1.生產工藝及控制

提交產品的生產工藝管理控制文件，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產品生產工藝確定的依據(jù)、生產工藝過程中需要進行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關證明性資料。確認關鍵工藝點及控制指標（如使產品具有可降解特性、控制產品純度等）并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；對生產工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。對生產加工過程中所使用的所有添加及加工助劑（如交聯(lián)劑等）均應說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準、毒性信息，以及安全性分析驗證報告。建議申報申請人提供能夠證明添加劑和加工助劑的添加量的證據(jù)支持或國內外文獻資料或驗證性資料。

由于制備具有可控降解特性的生物材料多需經過化學反應過程，有可能生成非單一預期產物，申請者需寫明主要反應過程、反應試劑、反應條件、催化劑、生成物、中間產物、純化過程等，提交非預期產物的質控標準、對人體安全性的評估資料等。

2.生產場地

有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

三、參考文獻

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[13]GB/T 16886.1-2022，醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗[S].