去年，藥監(jiān)局發(fā)布了《冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定需在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架。本指導(dǎo)原則適用于所含藥物屬化學(xué)藥物，以金屬支架為支架平臺(tái)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)。以下是指導(dǎo)原則的詳細(xì)內(nèi)容：

《冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2018年第21號(hào)）》

為了進(jìn)一步規(guī)范冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請(qǐng)人在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對(duì)冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的一般要求，申請(qǐng)人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)人在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)、行政審批，以及申請(qǐng)人對(duì)該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架技術(shù)以及介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定需在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架。

本指導(dǎo)原則適用于所含藥物屬化學(xué)藥物，以金屬支架為支架平臺(tái)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)。對(duì)于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細(xì)胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺(tái)（如醫(yī)用高分子材料、生物陶瓷材料和生物復(fù)合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold），可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容開展臨床試驗(yàn)。

二、基本原則

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架應(yīng)已完成必要的、科學(xué)的實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，且研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。

三、臨床試驗(yàn)方案

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康?/span>

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)試驗(yàn)用藥物支架是否具有預(yù)期的安全性和有效性。由于不同的藥物支架，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗(yàn)中選擇的安全性和有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)也可能不同，因此申辦者應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)說明試驗(yàn)?zāi)康?，并?yīng)有公認(rèn)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持。

（二）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)分為可行性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。

1. 可行性試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)以保證受試者的安全為目的，強(qiáng)調(diào)以科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性為原則。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架應(yīng)首先進(jìn)行可行性試驗(yàn)研究，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。

可行性試驗(yàn)應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。

申辦者在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對(duì)是否需進(jìn)行可行性試驗(yàn)做充分論證。

可行性試驗(yàn)適用性示例：

（1）申請(qǐng)人尚無(wú)冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)產(chǎn)品為企業(yè)首次擬申請(qǐng)上市的藥物支架產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行可行性試驗(yàn)。

（2）申請(qǐng)人已有冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)新的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)：

①產(chǎn)品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）與已批準(zhǔn)產(chǎn)品相比發(fā)生改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行可行性試驗(yàn)。

②支架金屬平臺(tái)材料在中國(guó)境內(nèi)首次應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行可行性試驗(yàn)。

③支架金屬平臺(tái)材料在中國(guó)境內(nèi)非首次應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，申請(qǐng)人擬申請(qǐng)此類金屬平臺(tái)材料制成的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)，若申請(qǐng)人對(duì)支架平臺(tái)原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進(jìn)行了評(píng)價(jià)（附錄I），證明了申報(bào)產(chǎn)品金屬平臺(tái)原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國(guó)境內(nèi)已批準(zhǔn)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，可考慮不進(jìn)行可行性試驗(yàn)。此種情況，建議申辦者在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對(duì)是否需進(jìn)行可行性試驗(yàn)做充分論證，并將相關(guān)論證資料在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)或申報(bào)臨床試驗(yàn)方案?jìng)浒笗r(shí)一并提交。

設(shè)計(jì)可行性試驗(yàn)方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

①可行性試驗(yàn)可為單個(gè)或系列試驗(yàn)；

②可不設(shè)立對(duì)照組；

③受試者的選擇，建議選擇適應(yīng)證目標(biāo)人群中臨床癥狀簡(jiǎn)單、耐受能力強(qiáng)、臨床操作安全的人群；

④首次應(yīng)用于人體試驗(yàn)研究的可行性試驗(yàn)的樣本量一般不應(yīng)少于30例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和可行性；

⑤可行性試驗(yàn)應(yīng)以安全性評(píng)價(jià)為主要目的，建議特別關(guān)注30天主要心臟不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和至少4個(gè)月的晚期管腔丟失（Late Loss）。

可行性試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案（確證性試驗(yàn)或重新開展可行性試驗(yàn)）。

2. 確證性試驗(yàn)

經(jīng)過可行性試驗(yàn)研究后，安全性和可行性得到初步證實(shí)的產(chǎn)品可繼續(xù)進(jìn)行確證性試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性。確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)采用前瞻性的多中心試驗(yàn)。

確證性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)以科學(xué)性和安全、有效為基本原則，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

（1）以申請(qǐng)醫(yī)療器械注冊(cè)上市為目的的確證性試驗(yàn)應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇中國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品一致，不建議采用歷史對(duì)照或非平行對(duì)照。該試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并根據(jù)對(duì)照用醫(yī)療器械的該指標(biāo)循證醫(yī)學(xué)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。

（2）以擴(kuò)大適應(yīng)證為目的的確證性試驗(yàn)應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇中國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理應(yīng)與受試產(chǎn)品一致。該試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并根據(jù)對(duì)照用醫(yī)療器械的該指標(biāo)循證醫(yī)學(xué)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。如沒有相同適應(yīng)證的產(chǎn)品作為對(duì)照用醫(yī)療器械，可以采用最接近受試產(chǎn)品的治療方法作為對(duì)照。

（3）試驗(yàn)組一般應(yīng)包含申報(bào)注冊(cè)的所有規(guī)格產(chǎn)品。如產(chǎn)品的規(guī)格較多，則應(yīng)選擇具有代表性的規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)說明選擇的原因。特殊規(guī)格產(chǎn)品，如附錄II表1中網(wǎng)格區(qū)域中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于30例，灰色區(qū)域中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于20例。

（4）已上市產(chǎn)品擬增加規(guī)格或產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)分別對(duì)變化情況引入的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)/受益進(jìn)行分析，若臨床使用受益大于風(fēng)險(xiǎn)，可考慮是否需要進(jìn)行確證性試驗(yàn)以考察產(chǎn)品的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)要求示例見附錄II。如需開展確證性臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)確證性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，同已上市產(chǎn)品臨床隨訪數(shù)據(jù)以及已上市同類產(chǎn)品中同規(guī)格產(chǎn)品的臨床隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析，以對(duì)擬增加規(guī)格的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（三）臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)是指能反映臨床試驗(yàn)中冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架安全性和有效性的觀察項(xiàng)目。不同的產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，因此臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇應(yīng)具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，并有醫(yī)學(xué)共識(shí)。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的評(píng)價(jià)指標(biāo)一般包括手術(shù)成功指標(biāo)、術(shù)后安全性指標(biāo)、術(shù)后有效性指標(biāo)及同時(shí)反映術(shù)后安全性和有效性的復(fù)合指標(biāo)。

手術(shù)成功指標(biāo)是用于評(píng)價(jià)手術(shù)完成后達(dá)到滿意的即刻治療結(jié)果的指標(biāo)。由于支架及其輸送系統(tǒng)的基本設(shè)計(jì)思想旨在保證手術(shù)成功，因此該指標(biāo)是手術(shù)期間的一個(gè)主要觀察指標(biāo)，它可以作為一個(gè)總體目標(biāo)來觀察，也可以分解成具體的項(xiàng)目來觀察。

術(shù)后安全性指標(biāo)是用于評(píng)價(jià)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)水平共識(shí)下的產(chǎn)品安全性的指標(biāo)。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)包括死亡、心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成等。安全性指標(biāo)是臨床試驗(yàn)中的強(qiáng)制性觀察項(xiàng)目，也是冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市的否決項(xiàng)。當(dāng)主要不良心臟事件發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標(biāo)，應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)報(bào)告；同時(shí)研究者應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。

術(shù)后有效性指標(biāo)是植入物的主要觀察指標(biāo)，用于評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架維持血管持續(xù)暢通的能力。影響有效性的主要因素有支架再狹窄、支架致血栓性和支架結(jié)構(gòu)失效等。臨床試驗(yàn)中有效性指標(biāo)的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品申報(bào)上市的理由，即臨床意義而定。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括靶病變血運(yùn)重建（Target Lesion Revascularization，TLR）和靶血管血運(yùn)重建（Target Vessel Revascularization，TVR）等，影像學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)中的支架內(nèi)或節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失(Late Loss)、直徑狹窄百分比可作為有效性的替代評(píng)價(jià)指標(biāo)。

復(fù)合指標(biāo)是由反映產(chǎn)品安全性和有效性的指標(biāo)組合而成的綜合性指標(biāo)，如靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF），包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運(yùn)重建。

申請(qǐng)人應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中解釋主要研究終點(diǎn)和次要研究終點(diǎn)確定的理由，并提供相關(guān)支持性資料。目前，建議以靶病變失敗率這一復(fù)合指標(biāo)作為上市前臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)，而不是僅僅采用晚期管腔丟失（Late Loss）作為主要研究終點(diǎn)。

臨床試驗(yàn)中一般設(shè)定一個(gè)主要研究終點(diǎn)，當(dāng)涉及多個(gè)主要研究終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮到I類錯(cuò)誤（α）消耗。

（四）臨床試驗(yàn)樣本量

樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還應(yīng)考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪的病例數(shù)。臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并不少于本原則中規(guī)定的最低樣本量。

目前，建議冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架確證性試驗(yàn)由兩個(gè)臨床試驗(yàn)組成，其中一個(gè)臨床試驗(yàn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，另一個(gè)臨床試驗(yàn)為單組目標(biāo)值試驗(yàn)。其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為與對(duì)照產(chǎn)品進(jìn)行的以晚期管腔丟失（Late Loss）為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對(duì)的試驗(yàn)；單組目標(biāo)值試驗(yàn)以靶病變失敗率（TLF）為主要研究終點(diǎn)，樣本量應(yīng)不少于800例，其中部分病例可來源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的試驗(yàn)組。試驗(yàn)總樣本量應(yīng)在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義基礎(chǔ)上不少于1000例。兩個(gè)臨床試驗(yàn)的研究假設(shè)均需成立。

（五）臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間

所有入選病例均應(yīng)進(jìn)行隨訪，取得主要終點(diǎn)指標(biāo)。

不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間是不一樣的，隨訪時(shí)間的確定應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識(shí)。

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間應(yīng)以植入物的主要研究終點(diǎn)事件達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為依據(jù)。

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間一般為五年，注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提供至少9個(gè)月的臨床影像學(xué)觀察數(shù)據(jù)和至少12個(gè)月的臨床隨訪數(shù)據(jù)。申請(qǐng)人可在技術(shù)審評(píng)過程中更新提交的產(chǎn)品臨床隨訪數(shù)據(jù)資料。同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)特別關(guān)注患者停止抗栓治療后的不良事件發(fā)生情況。申請(qǐng)人應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中說明申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的確定依據(jù)。

產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)完成全部臨床試驗(yàn)。

（六）臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理方法

1. 目標(biāo)適應(yīng)證

建議申請(qǐng)人在冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架首次注冊(cè)時(shí)首先選擇相對(duì)簡(jiǎn)單的適應(yīng)證。

建議臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的適應(yīng)證應(yīng)考慮以下內(nèi)容：

（1）病變類型；

（2）目標(biāo)人群；

（3）臨床使用的條件；

（4）產(chǎn)品的應(yīng)用部位、病變長(zhǎng)度以及血管直徑的范圍；

（5）預(yù)期的臨床結(jié)果。

2. 入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中應(yīng)有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)方案的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)開始后連續(xù)入選符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病例對(duì)于數(shù)據(jù)的科學(xué)完整性十分重要。

3. 數(shù)據(jù)集

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

由于冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的特殊性（含有兩個(gè)主要終點(diǎn)：晚期管腔丟失和靶病變失敗率），該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)和次要終點(diǎn)指標(biāo)的分析方法不同于其他產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析。

對(duì)于晚期管腔丟失結(jié)果的分析，應(yīng)基于不同分析集中的病人資料進(jìn)行分析。通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中應(yīng)包括所有進(jìn)行了臨床影像學(xué)隨訪檢查的病人，不管其是否違背入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于靶病變失敗率結(jié)果的分析，與晚期管腔丟失結(jié)果的分析類似，也應(yīng)包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中應(yīng)包括所有入選并使用了支架的病人，不管其是否違背入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。

應(yīng)在方案中說明主要研究終點(diǎn)缺失值的不同填補(bǔ)方法，并進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

基線組間均衡性比較應(yīng)在全分析集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集（Safety Set，SS），安全集中應(yīng)包括所有入選并至少有一次安全性評(píng)價(jià)的病人。

如在臨床試驗(yàn)中，每個(gè)病人的病變數(shù)多于一個(gè)，對(duì)以晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)，需要分別提供以病例數(shù)和以病變數(shù)為基礎(chǔ)的研究結(jié)果；在以病例數(shù)為基礎(chǔ)進(jìn)行分析時(shí)，對(duì)于病變數(shù)大于一個(gè)的受試者，可根據(jù)不同的策略（如取受試者所有病變的算術(shù)平均值、隨機(jī)選取一個(gè)病變、取最大病變等），并進(jìn)行靈敏度分析。

4. 統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（優(yōu)效、非劣效、等效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有客觀依據(jù)。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

試驗(yàn)組與對(duì)照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線的不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對(duì)結(jié)果造成的影響。

四、其他應(yīng)注意的問題

（一）建議申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)前考慮以下問題：

1.所評(píng)價(jià)的治療問題是否是當(dāng)前臨床上需解決的治療問題；

2.問題的提出有無(wú)充分的實(shí)踐基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)；

3.是否具有明確的臨床意義；

4.擬進(jìn)行的試驗(yàn)研究在原有的基礎(chǔ)上是否有改進(jìn)與創(chuàng)新；

5.試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否明確、具體，能否反映試驗(yàn)的主要內(nèi)容或方法。

（二）如冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架中所含藥物未有中國(guó)大陸人群的臨床應(yīng)用史，申請(qǐng)人應(yīng)提供所含藥物在中國(guó)大陸人群中的安全性和有效性研究資料和藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

（三）境外已上市產(chǎn)品如已經(jīng)在境外完成設(shè)計(jì)良好的、前瞻性的臨床試驗(yàn)，同一試驗(yàn)方案下試驗(yàn)組樣本量不少于600例且符合我國(guó)對(duì)于該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求，除應(yīng)按相關(guān)規(guī)定提供產(chǎn)品境外的臨床資料外，還應(yīng)提供產(chǎn)品在中國(guó)境內(nèi)開展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究資料；境外已上市產(chǎn)品在境外的臨床試驗(yàn)資料如未達(dá)到上述要求，應(yīng)參照境內(nèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求開展研究。

五、名詞解釋

裸支架：未被覆膜或無(wú)涂層的支架。

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架：用于支撐冠狀動(dòng)脈管腔的可植入管狀結(jié)構(gòu)，支架中包含了藥理學(xué)活性物質(zhì)（藥物），用于降低植入支架后新生內(nèi)膜增殖引起的再狹窄率。

同類產(chǎn)品：指藥物、聚合物、藥物釋放動(dòng)力學(xué)以及支架平臺(tái)材料無(wú)實(shí)質(zhì)性區(qū)別的產(chǎn)品。

六、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）

4.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美國(guó)FDA）

5.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies, Companion Document》（Draft，美國(guó)FDA）

6.《Guideline On The Clinical And Nonclinical Evaluation During The Consultation Procedure On Medicinal Substances Contained In Drug-eluting (Medicinal Substance-eluting) Coronary Stents》（European Medicines Agency）

七、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。

附錄I 

評(píng)價(jià)原則

申請(qǐng)人已有冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)新的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)，若申請(qǐng)人擬不進(jìn)行可行性試驗(yàn)，應(yīng)對(duì)支架平臺(tái)原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，以證明申報(bào)產(chǎn)品金屬平臺(tái)原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國(guó)境內(nèi)已批準(zhǔn)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品。

一、支架平臺(tái)原材料主要性能

（一）對(duì)于使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)如ISO 5832-1、ISO 5832-7中規(guī)定的金屬材料，申請(qǐng)人應(yīng)提交文件說明采用原材料與已批準(zhǔn)產(chǎn)品是否符合相同標(biāo)準(zhǔn)、相同牌號(hào)，并且提供證明性資料（供應(yīng)商資質(zhì)證明性文件、采購(gòu)合同及質(zhì)檢報(bào)告）；

（二）對(duì)于使用非國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的金屬材料，申請(qǐng)人應(yīng)證明支架平臺(tái)原材料等同或優(yōu)于已批準(zhǔn)產(chǎn)品中平臺(tái)原材料。原材料主要性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目一般包括化學(xué)成分、顯微組織（微觀組織和相組成、夾雜物含量、晶粒度等）、材料狀態(tài)、耐腐蝕性能、力學(xué)性能等。申請(qǐng)人應(yīng)同時(shí)提供原材料的供應(yīng)商資質(zhì)證明性文件、采購(gòu)合同及質(zhì)檢報(bào)告。

二、支架加工工藝。

三、終產(chǎn)品的性能評(píng)價(jià)。

附錄II

已上市產(chǎn)品擬增加規(guī)格或產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變時(shí)

臨床試驗(yàn)要求示例

一、擬增加產(chǎn)品規(guī)格臨床試驗(yàn)要求

（一）如新增產(chǎn)品直徑和長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍內(nèi)，且新增產(chǎn)品為表1中白色區(qū)域產(chǎn)品，不需提供新的臨床試驗(yàn)資料。

（二）如新增產(chǎn)品直徑和長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍內(nèi)，且新增產(chǎn)品為表1中非白色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供已批準(zhǔn)產(chǎn)品中較新增規(guī)格產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)更高產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料，如證明其安全性可接受，可不再提供臨床試驗(yàn)資料。

（三）如新增產(chǎn)品直徑或長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中白色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)在兩或三個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對(duì)照組，試驗(yàn)樣本量不應(yīng)少于30例。應(yīng)提交至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和至少1年的臨床隨訪資料。

（四）如新增產(chǎn)品直徑或長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中網(wǎng)格區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)在兩或三個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對(duì)照組，新增產(chǎn)品中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于30例。應(yīng)提交至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和至少1年的臨床隨訪資料。

（五）如新增產(chǎn)品直徑或長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中灰色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)在兩或三個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對(duì)照組，新增產(chǎn)品中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于20例。應(yīng)提交至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和至少1年的臨床隨訪資料。

（六）如新增產(chǎn)品直徑或長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中黑色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)以臨床終點(diǎn)作為主要觀察指標(biāo)，樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

表1：冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架規(guī)格矩陣示例

二、產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變時(shí)臨床試驗(yàn)要求

（一）支架平臺(tái)花紋設(shè)計(jì)（包括厚度）發(fā)生改變

如支架平臺(tái)花紋設(shè)計(jì)（包括厚度）發(fā)生改變，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)設(shè)計(jì)改變引入的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)/受益進(jìn)行分析，并提供相關(guān)研究資料，包括實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)數(shù)據(jù)、動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如適用）。如改變部分影響支架植入物的遠(yuǎn)期安全性及有效性，則應(yīng)提供產(chǎn)品在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料；臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)確?？沙浞烛?yàn)證變化部分對(duì)產(chǎn)品性能的影響，并對(duì)改變前后產(chǎn)品的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)分析；基于目前認(rèn)識(shí)，建議上述臨床試驗(yàn)的樣本量不少于200例，以至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）為主要研究終點(diǎn)，可不設(shè)立對(duì)照組，同時(shí)應(yīng)提供至少1年的臨床隨訪資料。如改變部分不影響支架植入物的遠(yuǎn)期安全性及有效性，則應(yīng)對(duì)此進(jìn)行充分論證并提供與支架花紋設(shè)計(jì)（包括厚度）改變相適應(yīng)的臨床試驗(yàn)資料。

（二）輸送系統(tǒng)設(shè)計(jì)改變

如輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)改變，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)輸送系統(tǒng)設(shè)計(jì)改變引入的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)/受益進(jìn)行分析，提供改變前后產(chǎn)品性能的對(duì)比驗(yàn)證資料（與輸送系統(tǒng)設(shè)計(jì)改變相關(guān)的性能，改變后性能應(yīng)優(yōu)于變化前產(chǎn)品；對(duì)于與設(shè)計(jì)改變非相關(guān)的性能，改變前后應(yīng)至少相當(dāng)）、動(dòng)物試驗(yàn)資料（如適用）和是否需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的論證資料（可參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提供），必要時(shí)，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)資料。

三、境外產(chǎn)品臨床試驗(yàn)要求

如申請(qǐng)人已有境外臨床試驗(yàn)資料并符合中國(guó)對(duì)于上述（1、2）變化情況的臨床試驗(yàn)要求，提供產(chǎn)品境外臨床試驗(yàn)資料；否則，應(yīng)參照中國(guó)對(duì)于該類變化情況的要求提供臨床試驗(yàn)資料。