近日，為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進一步提高醫(yī)療器械注冊審查質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《宮內(nèi)節(jié)育器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。 以下是指導(dǎo)原則的詳細內(nèi)容：

附件2 

宮內(nèi)節(jié)育器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為注冊申請人進行宮內(nèi)節(jié)育器類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報提供參考。

本指導(dǎo)原則系對宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于放置于婦女宮腔內(nèi)利用銅離子釋放機理避孕用的宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品，包括含有吲哚美辛等藥物成分的藥械組合產(chǎn)品。其他類型的宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則中適用的部分。

二、注冊單元劃分原則

下列情形原則上劃分為不同的注冊單元：

材料化學(xué)成分不同的產(chǎn)品，如：含藥與不含藥，以及不同的藥物載體材料。

結(jié)構(gòu)不同的產(chǎn)品，如產(chǎn)品整體結(jié)構(gòu)有OCu、宮腔形、VCu、TCu、固定式等多種形式。

銅表面積標稱值不同。

三、注冊申報資料要求

注冊申報資料按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）進行提供，尤其注意以下幾方面內(nèi)容：

（一）綜述資料

1.參照《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）規(guī)范產(chǎn)品通用名稱。

2.闡述產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時間。

3.闡述產(chǎn)品所有原材料（包括放置器等）的規(guī)范中文化學(xué)名稱、金屬材料牌號（若有）、材料商品名（若有）、硅橡膠材料牌號（若有）等。若原材料外購，需明確與人體接觸的原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標準及驗證報告。對于含有雙組分加成硫化硅橡膠的產(chǎn)品，應(yīng)提供硅橡膠原材料符合YY 0484-2004《外科植入物 雙組分加成型硫化硅橡膠》（注：本指導(dǎo)原則中標準適用最新版本，下同）的驗證報告。

對于含有藥物成分的產(chǎn)品，需按照有關(guān)規(guī)章提供藥物的上市證明文件。明確藥物的相關(guān)信息，一般包括：藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、在含藥器械中的預(yù)期功能及與醫(yī)療器械的結(jié)合方式等。

4.闡述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與組成并提供結(jié)構(gòu)示意圖（包括放置器）。

5.明確申報產(chǎn)品型號規(guī)格的表述方式，闡述各型號規(guī)格間的異同點。

6.明確產(chǎn)品包裝材料。明確產(chǎn)品的滅菌方式及具體有效期限。

7.提供產(chǎn)品的國內(nèi)外動態(tài)分析情況（包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品作用原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標、適用范圍等情況的對比）。

（二）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

（1）詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）詳述產(chǎn)品設(shè)計原理、特點并提供相關(guān)研究、支持性資料：

①提供銅離子釋放的研究資料，建議參照YY/T 1404-2016《含銅宮內(nèi)節(jié)育器用銅的技術(shù)要求與試驗方法》進行研究。

②提供成品中不銹鋼材料部件耐腐蝕性能的研究資料，包括不銹鋼本身及與其他金屬材料相互作用的腐蝕性能研究數(shù)據(jù)。

③如產(chǎn)品原材料中含有鎳鈦合金，可參考GB 24627-2009《醫(yī)療器械和外科植入物用鎳-鈦形狀記憶合金加工材》，在研究資料中明確產(chǎn)品所用鎳鈦合金原材料的相變溫度，分析生產(chǎn)加工過程對產(chǎn)品的相變溫度是否有影響并提供相應(yīng)支持性資料。提供鎳離子析出的安全性研究資料。

④如產(chǎn)品原材料中含有高分子材料，提供物理機械性能的研究資料。如參考GB 11235-2006《VCu宮內(nèi)節(jié)育器》、YY/T 1471-2016《含銅宮內(nèi)節(jié)育器用含吲哚美辛硅橡膠技術(shù)要求與試驗方法》附錄提供硅橡膠扯斷強度、扯斷伸長率、扯斷永久變形、硬度方面的物理機械性能研究資料。對于其他高分子材料，注冊申請人根據(jù)材料特性對適用的物理機械性能進行研究。

⑤如產(chǎn)品原材料中含有硅橡膠，提供硅橡膠部件中浸提物質(zhì)和揮發(fā)物質(zhì)（特別是低分子量物質(zhì)）的定性定量分析資料，主要為D4及D5含量要求。

⑥若注冊申請人聲稱產(chǎn)品與藥物治療（非產(chǎn)品所含藥物）或其他形式的治療配合進行，則提供產(chǎn)品與該治療手段相互作用有關(guān)的研究資料，比如治療性放射線對產(chǎn)品影響的研究等。

⑦若產(chǎn)品可能受核磁共振（MRI）等醫(yī)學(xué)檢查手段影響，則注冊申請人應(yīng)提供與MRI等檢查手段兼容性的研究資料，并在說明書中明確能否進行MRI等檢查的警示信息，概述適宜的MRI環(huán)境條件。

⑧明確產(chǎn)品建議使用壽命并提供支持性資料。

⑨提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計或其他特殊設(shè)計的相關(guān)研究、驗證資料。

2.生物相容性評價研究

（1）需對成品中與使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。生物相容性評價研究資料需包括：

①生物相容性評價的依據(jù)和方法。

②產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

③實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

④對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

（2）目前根據(jù)GB/T 16886.1-2011 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》，宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、致敏、陰道刺激、材料介導(dǎo)的熱原、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部組織反應(yīng)、生殖毒性。放置器需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、陰道刺激、致敏。如果GB/T 16886.1進行了更新，需按照有效的標準版本進行生物學(xué)評價。

（3）對含銅宮內(nèi)節(jié)育器進行細胞毒性試驗時，往往得出細胞毒性2級以上的結(jié)論。建議按照如下程序進行細胞毒性評價：首先對宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品按照常規(guī)的浸提液制備方法進行細胞毒性試驗；對于常規(guī)浸提方法的試驗結(jié)論為細胞毒性2級以上（不含2級）的，需要補充以下兩個試驗：①梯度稀釋試驗：對常規(guī)浸提方法獲得的浸提液進行梯度稀釋，直至細胞毒性結(jié)論為2級或以下，報告稀釋倍數(shù)與細胞毒性的關(guān)系；及②去除銅材料后其余部件的細胞毒性試驗。注冊申請人需結(jié)合以上三個細胞毒性試驗的結(jié)果，提供該產(chǎn)品細胞毒性的綜合性評價資料。

（4）評價產(chǎn)品植入后局部組織反應(yīng)時，建議選擇已上市同類產(chǎn)品作為同期對照。鑒于含銅宮內(nèi)節(jié)育器中銅離子的釋放特性（釋放量、釋放速率等）顯著影響植入后局部的組織相容性，建議設(shè)定多個觀察時間，必要時考慮延長觀察時間以評價組織反應(yīng)是否達到相對穩(wěn)定狀態(tài)。

（5）若申報產(chǎn)品中含有全新植入人體的材料成分，需進一步提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)評價資料，包括對長期的生物相容性進行評價，如長期植入后反應(yīng)、慢性毒性、致癌性等。

3.滅菌/消毒工藝研究

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），無菌保證水平應(yīng)達到殘存微生物污染概率≤10-6，提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料）。不同包裝的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。

5.臨床前動物試驗

對于采用新材料或新工藝的宮內(nèi)節(jié)育器，需提供臨床前動物試驗資料，包括動物試驗研究的目的、結(jié)果及記錄。宜選用與人體宮腔構(gòu)造相近的哺乳類動物。

6.其他資料

對于添加藥物成分的產(chǎn)品，首先需判斷產(chǎn)品是以藥物作用為主還是以醫(yī)療器械作用為主。若產(chǎn)品以藥物作用為主，則宜申報藥品注冊，不在本文討論的范圍之內(nèi)。若產(chǎn)品以醫(yī)療器械作用為主，則需按照藥械組合產(chǎn)品的要求提供相應(yīng)研究資料，包括：

（1）宮內(nèi)節(jié)育器部件與藥物相互作用的研究性資料。

（2）藥物與宮內(nèi)節(jié)育器結(jié)合后產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料。

（3）如含藥宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品中含有多種藥物，提供藥物間相互作用的研究資料。

（4）含藥宮內(nèi)節(jié)育器中藥物含量/劑量的選擇依據(jù)及相關(guān)研究資料。

（5）如含藥宮內(nèi)節(jié)育器中藥物的釋放形式為緩釋控制，提交藥物釋放速率的研究資料或文獻資料。

（6）若藥物成分作為藥品上市，但尚未在境內(nèi)上市的含藥宮內(nèi)節(jié)育器中使用過，則提供含藥節(jié)育器中藥物成分與成品藥在給藥途徑、作用方式、給藥劑量等方面的差異并予以分析，提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理、藥代動力學(xué)等研究資料綜述和已上市成品藥的臨床不良反應(yīng)綜述。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況及相應(yīng)的驗證資料等。

2.有多個研制、生產(chǎn)場地的，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）產(chǎn)品技術(shù)要求

1.性能指標宜根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

（1）基本性能：外觀、尺寸、不銹鋼絲硬度、鋼絲表面粗糙度、不銹鋼部件耐腐蝕性、銅純度、銅表面積、銅雜質(zhì)含量（參考YY/T1404-2016）。

（2）鎳鈦合金支架產(chǎn)品：鎳鈦合金產(chǎn)品的記憶性能。

（3）化學(xué)性能：

帶有高分子塑料部件產(chǎn)品：酸堿度、蒸發(fā)殘渣、還原物質(zhì)、紫外吸光度、重金屬含量。

帶有硅橡膠部件產(chǎn)品：酸堿度、蒸發(fā)殘渣、干燥失重、過氧化物（適用于熱硫化硅橡膠）、還原物質(zhì)（易氧化物）（適用于加成硫化硅橡膠）、紫外吸光度、重金屬含量、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe）。

帶有銅以外其他金屬材料的產(chǎn)品：金屬化學(xué)成分分析。

產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中引入的有害小分子物質(zhì)殘留量要求，如加工助劑等。

（4）含有硫酸鋇等顯影作用的產(chǎn)品：顯影性能、顯影劑定性定量要求。

（5）宮內(nèi)節(jié)育器使用性能：平面度（GB 11234-2006《宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器》）；變形量（GB 3156-2006《OCu宮內(nèi)節(jié)育器》/ GB 11234-2006《宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器》）；彈性（GB 11235-2006《 VCu宮內(nèi)節(jié)育器》）；恢復(fù)性（GB 11236-2006《 TCu宮內(nèi)節(jié)育器》）；宮內(nèi)節(jié)育器支撐力（GB 3156-2006《OCu宮內(nèi)節(jié)育器》）；徑向壓縮下偏扭程度（GB 3156-2006《OCu宮內(nèi)節(jié)育器》）；銅管位移拉力；尾絲長度及外觀；尾絲抗拉力（GB 11235-2006《 VCu宮內(nèi)節(jié)育器》）；尾絲與宮內(nèi)節(jié)育器連接強度（GB 11236-2006《 TCu宮內(nèi)節(jié)育器》）。

（6）包裝要求：包裝剝離力。

（7）對環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品：EO殘留量。

（8）對于含藥器械：藥物的定性、定量、釋放速率。

（9）無菌。

（10）放置器適用的技術(shù)要求：放置器外觀；放置管外徑；定位塊移動阻力；放置器與宮內(nèi)節(jié)育器結(jié)合強度；宮內(nèi)節(jié)育器脫出力。

2.若有不適用的項目需在研究資料中詳細說明理由。對于無法在終產(chǎn)品中測定的項目，建議對相同工藝處理后的樣品進行檢測，并在研究資料中提供中間品相關(guān)性能的質(zhì)控資料。

（五）產(chǎn)品說明書及標簽：

1.產(chǎn)品說明書需按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號），參考宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品有關(guān)國標及行標編制，此外應(yīng)完善以下內(nèi)容：

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格。

（2）注冊人及生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號，售后服務(wù)單位，進口醫(yī)療器械還應(yīng)當載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式。

（3）醫(yī)療器械注冊證編號及產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

（4）產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成、設(shè)計、外形尺寸和材料成分的描述。

（5）適用范圍及禁忌癥（絕對和相對禁忌癥）。注：不能使用本器械，則這些禁忌癥被視作絕對禁忌癥。經(jīng)過風險/收益分析后，發(fā)生這些禁忌癥時仍然允許使用本器械，則這些禁忌癥被視作相對禁忌癥。

（6）生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期。

（7）包裝清單，包括宮內(nèi)節(jié)育器、放置器等。

（8）醫(yī)療器械標簽所用圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋。

（9）說明書的編制或者修訂日期。

（10）使用說明、放置過程、放置時間（如月經(jīng)間隔期放置、流產(chǎn)后立即放置或產(chǎn)后放置或性交后放置）的描述，應(yīng)包括圖例。

（11）取出步驟的描述，如果取出過程中發(fā)生困難，采取何種措施的描述。

（12）使用中的注意事項和警告，使用產(chǎn)品之前和使用期間建議實施的醫(yī)學(xué)檢查，包括宮頸防癌檢查。

（13）在注意事項、警示及提示性說明中應(yīng)增加“無論使用壽命是否到期，對于絕經(jīng)過渡期月經(jīng)紊亂者或已閉經(jīng)6個月以上者，均應(yīng)將產(chǎn)品及時取出。”

（14）說明與藥物治療和其他形式的治療或研究可能發(fā)生的相互作用，比如MRI檢查或治療性放射線對產(chǎn)品的影響。

（15）有關(guān)處理帶器妊娠（宮內(nèi)妊娠或異位妊娠）的詳細說明，及發(fā)生帶器妊娠的風險提示。若發(fā)生帶器妊娠時及時終止妊娠。

（16）作用機理以及對月經(jīng)周期可能產(chǎn)生的影響。

（17）可能發(fā)生的不良事件、并發(fā)癥和癥狀的列表，提醒婦女放置宮內(nèi)節(jié)育器后按醫(yī)囑定期復(fù)查，當出現(xiàn)何種臨床征象和癥狀時需要聯(lián)系醫(yī)師的警示。

（18）定期檢查宮內(nèi)節(jié)育器是否發(fā)生移位的提示、推薦確認的步驟及自我檢查方法。

（19）一次性使用的字樣或符號。滅菌方式及滅菌包裝損壞后的處理方法。

（20）產(chǎn)品在婦女子宮腔內(nèi)的放置年限，不得使用“5年以上”類似模糊的描述。

（21）產(chǎn)品有效期、保存運輸條件需與研究資料一致。特別對于藥械組合產(chǎn)品，宜考慮所含藥物成分對保存運輸條件的特殊要求。

（22）若宮內(nèi)節(jié)育器含藥物成分，明確藥物名稱（通用名）、含量、預(yù)期功能。藥物相關(guān)的警示信息及注意事項，包括藥物副作用、在貯存和運輸方面的特殊要求等內(nèi)容。

2.產(chǎn)品標簽需按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）編制，此外應(yīng)完善以下內(nèi)容：

產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期；交付狀態(tài)及滅菌方式；醫(yī)療器械注冊證編號；滅菌批號；“包裝袋破損勿用”等字樣或標志；生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所。

（六）原注冊證書載明要求繼續(xù)完成的工作

宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品作為一種我國計劃生育基本國策引導(dǎo)影響下的醫(yī)療器械，因上市時間較早，多數(shù)產(chǎn)品在首次注冊時并未進行過系統(tǒng)科學(xué)的生物學(xué)評價。而該類產(chǎn)品在我國用量很大，國內(nèi)有關(guān)研究及臨床文獻中均報道宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)生了出血、疼痛等一系列的不良事件。按照生物學(xué)評價的原則，當“有證據(jù)表明產(chǎn)品用于人體后出現(xiàn)了不良反應(yīng)時，應(yīng)考慮進行生物學(xué)重新評價”，故對于宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品，注冊人（進口產(chǎn)品：注冊人及其委托的國內(nèi)代理人）應(yīng)在產(chǎn)品上市后定期對產(chǎn)品進行嚴格隨訪，積極進行不良事件收集工作。在延續(xù)注冊時以產(chǎn)品分析報告的形式提交隨訪資料并進行統(tǒng)計分析。

注冊申請人根據(jù)產(chǎn)品實際銷售情況選擇具有代表性的不同地域的人群進行隨訪，分別提供各地域的臨床隨訪及數(shù)據(jù)統(tǒng)計資料，資料中應(yīng)包含產(chǎn)品在本地域的銷售量、隨訪率、不良事件/并發(fā)癥發(fā)生率、生物相容性相關(guān)的臨床癥狀等數(shù)據(jù)。按類別對以上數(shù)據(jù)進行匯總統(tǒng)計分析，提供與產(chǎn)品相關(guān)性的分析資料。與宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品生物相容性可能相關(guān)的指標至少包括出血情況、疼痛情況、侵蝕穿孔、罕見不良事件、腫瘤、帶器或取器后妊娠后結(jié)果（如自然流產(chǎn)、死胎等）、摘器后妊娠出生兒的存活率等。推薦使用附件中的《宮內(nèi)節(jié)育器臨床使用安全監(jiān)測隨訪記錄單》收集相關(guān)臨床隨訪信息。

四、參考文獻

1. GB 3156-2006《OCu宮內(nèi)節(jié)育器》

2. GB 11234-2006《宮腔形宮內(nèi)節(jié)育器》

3. GB 11235-2006《VCu宮內(nèi)節(jié)育器》

4. GB 11236-2006《TCu宮內(nèi)節(jié)育器》

5. YY 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》

6. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標準

7. YY/T 1404-2016《含銅宮內(nèi)節(jié)育器用銅的技術(shù)要求與試驗方法》

8. YY/T 1471-2016《含銅宮內(nèi)節(jié)育器用含吲哚美辛硅橡膠技術(shù)要求與試驗方法》

9.《中華人民共和國藥典》

10.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

11.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

12. ISO/DIS 11249-2014 Mechanical contraceptives — Guidance for clinical evaluation of intra-uterine contraceptive devices （IUDs）

13. ISO 7439-2015 Copper-bearing contraceptive intrauterine devices - Requirements and tests

五、起草單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心起草并負責解釋。

 
附

宮內(nèi)節(jié)育器臨床使用安全監(jiān)測隨訪記錄單

患者基本信息：

患者節(jié)育信息：

隨訪信息：

注：該表格為推薦格式，生產(chǎn)者可根據(jù)產(chǎn)品的實際情況修改表格的部分內(nèi)容，但帶有*的填寫項目為必填內(nèi)容。該記錄單應(yīng)由生產(chǎn)企業(yè)/代理人進行簽章。該表格內(nèi)容中的個人信息除用于申報注冊外不得用于其他用途。