顱內(nèi)取栓支架臨床試驗注冊審查指導原則(征求意見稿)

本指導原則旨在指導醫(yī)療器械注冊申請人對顱內(nèi)取栓支架開展臨床評價的資料準備，同時也為技術審評部門審評顱內(nèi)取栓支架臨床試驗資料提供參考。

本指導原則是對顱內(nèi)取栓支架臨床評價的一般要求，申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則的相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍與基本信息

本指導原則適用于在癥狀發(fā)作8小時內(nèi)移除顱內(nèi)大血管（包括頸內(nèi)動脈、大腦中動脈M1和M2段、基底動脈和椎動脈）中的血栓，從而恢復血流。

顱內(nèi)取栓支架通常由支架、推送桿、導入鞘等組成。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，顱內(nèi)取栓支架分類編碼為03-13-27，管理類別為三類。

二、臨床試驗

（一）臨床試驗目的

臨床試驗需設定明確、具體的試驗目的。申請人可綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設定臨床試驗目的。顱內(nèi)取栓支架產(chǎn)品的臨床試驗目的一般為評價申報產(chǎn)品是否具有預期的臨床安全性和有效性，更關注試驗器械的療效是否可滿足臨床使用的需求。

（二）臨床試驗設計類型

臨床試驗類型一般為前瞻性、隨機對照設計，對照組一般建議選擇作用機理、結構設計相似的顱內(nèi)取栓支架?；陲B內(nèi)取栓支架該類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市多年，且評價指標較為客觀，注冊申請人還可考慮單組目標值設計。

（三）受試者選擇

根據(jù)申報產(chǎn)品預期使用的目標人群，確定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床試驗的倫理學要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標準，即入選和排除標準。入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標準旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響臨床試驗結果的混雜因素（如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達到評估試驗器械效應的目的。

1.入選標準

建議結合產(chǎn)品預期用途、適用人群、適應證等選擇合適的受試者入組。明確受試者年齡、急性腦卒中發(fā)生時間、閉塞的顱內(nèi)血管、NIHSS評分、mRS評分等。

2.排除標準

建議排除標準考慮以下因素：NIHSS評分>30或昏迷、懷孕、已知對放射造影劑嚴重敏感、ASPECT評分＜6分、CT或MRI顯示有顱內(nèi)出血證據(jù)、CT掃描顯示低密度病灶超過1/3的大腦中動脈供血區(qū)域、藥物無法控制的頑固性高血壓（收縮壓持續(xù)≥185mmHg，或舒張壓持續(xù)≥110mmHg）、頸動脈夾層、高度狹窄導致無法觸及血凝塊或血管炎、畸形出血體質(zhì)（包括患有凝血因子缺陷病、國際標準化比值（INR）<3.0或血小板計數(shù)<40*109/L）等。

（四）評價指標和隨訪時間

1.主要評價指標

注冊申請人需結合產(chǎn)品設計、技術特征、預期用途等確定臨床試驗的主要評價指標，并提供充分合理的設計依據(jù)。如采用術后靶血管成功再通率（取栓術中通過腦血管DSA檢查分析靶血管是否成功再通），其中靶血管成功再通的標準為mTICI分級為2b或3級；或采用術后90天mRS 0-2 分的比率作為主要評價指標。靶血管是否成功再通及mRS評分均由臨床醫(yī)師及獨立于臨床試驗的中央讀片室分別進行評價，當評價結果不一致時，以中央讀片室評價結果為準。

若臨床試驗類型為單組目標值設計，注冊申請人除設定主要評價指標（如術后靶血管成功再通率），還需考慮主要安全性評價指標，如90天全因死亡率和術后24（18-36）小時內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率的復合安全性評價指標。

2.次要評價指標

包括但不限于如下內(nèi)容：手術開始至靶血管再通時間、術后24小時及7天NIHSS評分較于基線變化、術后90天mRS 0-2 分的比率、術中靶血管成功再通比率、顱內(nèi)取栓支架的物理性能評價（推送性能、回撤性能等）等。

3.安全性指標

包括但不限于如下內(nèi)容：24小時癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、24小時內(nèi)非癥狀性顱內(nèi)出血率、24小時蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率、24小時內(nèi)死亡率、腦疝發(fā)生率、癥狀性和非癥狀性腦出血發(fā)生率、實質(zhì)性出血I型及II 型發(fā)生率、7天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、術后90天全因死亡率、器械缺陷發(fā)生率、不良事件及嚴重不良事件發(fā)生率等。

不良事件包括但不限于：出血轉(zhuǎn)化，血管穿孔，血管破裂、穿支撕裂，新發(fā)部位栓塞，血管再閉塞，高灌注綜合征，血管痙攣，動脈夾層，以及其他不良事件如應激性潰瘍，心血管并發(fā)癥，穿刺部位并發(fā)癥等。

4.隨訪時間

臨床試驗方案中明確臨床隨訪時間，一般建議術后即刻、術后24小時、術后7天、術后90天。

（五）臨床試驗樣本量

根據(jù)試驗目的確定檢驗假設并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時還需考慮預計排除及臨床失訪的病例數(shù)。臨床試驗樣本量的確定需符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學要求，并且完成所有訪視的受試者不應少于臨床試驗方案中規(guī)定的最低樣本量。注冊申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》的相關內(nèi)容進行樣本量的計算。

如臨床試驗設計為隨機對照、非劣效設計，主要評價指標為術后靶血管成功再通率，假設對照組的血管成功再通率為88%，α取0.025，1-β為80%，非劣效界值為12.5%，試驗組與對照組樣本量之比為1：1，各組樣本量為107例，考慮10%脫落率，各組樣本量為119例，樣本量總量為238例。

如臨床試驗設計為單組目標值設計，主要評價指標包括主要有效性評價指標（術后靶血管成功再通率），以及主要安全性評價指標（90天全因死亡率和術后24（18-36）小時內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率復合性指標）。假設術后靶血管成功再通率為75%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為135例。對于主要安全性評價指標，假設主要安全性復合終點發(fā)生率為20%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為153例?？紤]考慮10%脫落率，總樣本量為169例。

（六）其他注意事項

1.說明書中需明確申報產(chǎn)品上市前臨床試驗信息。臨床試驗基本信息一般包括臨床試驗目的、臨床試驗設計、受試人群、樣本量、評價指標、臨床試驗的結果概述及結論（包括不良事件的發(fā)生情況）等。

2.建議結合產(chǎn)品預期適用的血管部位考慮入組受試者分布，如前循環(huán)大血管包括頸內(nèi)動脈、大腦中動脈M1和M2段，后循環(huán)大血管包括椎動脈和基底動脈。若在臨床試驗中同時包含前循環(huán)大血管和后循環(huán)大血管卒中的受試者，建議針對前后循環(huán)大血管進行分組分析，且每個血管部位數(shù)量至少不少于3例。

3.建議根據(jù)NIHSS評分（如NIHSS評分<15分，NIHSS評分15-20分，NIHSS評分21-42分）對足夠數(shù)量的受試者進行分層隨機化，以確保試驗組和對照組中的分布相似。

4.針對急性腦卒中發(fā)生時間，若申報產(chǎn)品預期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時后，需明確產(chǎn)品使用的具體時間窗（如癥狀出現(xiàn)16小時內(nèi)或24小時內(nèi)），針對不同時間窗的適用人群需明確具體的樣本量，并記錄從癥狀出現(xiàn)到開始和完成使用取栓支架治療的時間，且需排除指定時間窗之外接受治療的受試者。

本指導原則現(xiàn)只適用于在癥狀發(fā)作8小時內(nèi)移除急性缺血性腦卒中患者顱內(nèi)大血管中的血栓，若申報產(chǎn)品預期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時后（如擴展到8-24h），建議在進行臨床試驗時，考慮以下因素：

（1）臨床試驗設計

臨床試驗設計為前瞻性、隨機開放、平行對照、優(yōu)效性設計，試驗組為機械取栓+標準藥物治療，對照組為標準化藥物治療；或以已上市同類產(chǎn)品+標準藥物治療為對照組，臨床試驗設計類型為非劣效設計。

（2）入選標準

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機化時間為8-16h，入組標準包括：術前mRS評分≤2分，年齡18-90歲，腦梗死核心體積擴展至70mL，發(fā)病到開始血管內(nèi)治療時間為6-16h，缺血區(qū)/梗死區(qū)體積比≥1.8，缺血區(qū)與梗死區(qū)體積錯配面積>15mL。

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機化時間為8-24h，篩選方案為臨床神經(jīng)功能缺損癥狀嚴重程度與梗死體積不匹配，即“臨床-影像不匹配”（NIHSS評分與MRI DWI/CTP局部腦血流量顯示的梗死體積不匹配），定義為：≥80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<21mL；<80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<31mL；<80歲，NIHSS≥20分，梗死體積<51mL（30-50mL）。

（3）評價指標

主要有效評價指標：治療后90天mRS評分（包括治療后90天效用加權mRS評分和神經(jīng)功能獨立性良好（mRS≤2分）的受試者比例進行分析（二分法分析））。

主要安全性指標：治療后90天的卒中相關死亡率。

次要有效評價指標：術后90天mRS 0-2 分的比率，治療后5-7天/出院時NIHSS評分較基線下降10分以上或NIHSS評分0-1分的受試者比例，治療后90天全因死亡率，隨機分組后24小時的最終梗死體積中位數(shù)，隨機分組24小時的血運重建率，試驗組治療后血管再灌注率（TICI>2b）。

次要安全性指標：隨機分組后24小時的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，治療后5-7天/出院時較基線NIHSS評分發(fā)生神經(jīng)功能惡化發(fā)生率，隨機分組后24小時內(nèi)的手術/器械相關嚴重不良事件發(fā)生率。

5.顱內(nèi)取栓支架如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，其符合我國注冊相關要求，遵循倫理、依法、科學原則，且數(shù)據(jù)科學、完整、充分時，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》作為臨床試驗資料提交，選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。

三、參考文獻

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[5]國家藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械分類目錄》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2017年第104號）[Z].

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